Рекомендация 6.
Лица в возрасте 12 лет и старше с лекарственночувствительным легочным ТБ могут получать лечение по 4-месячной схеме с применением изониазида, рифапентина, моксифлоксацина и пиразинамида8 (условная рекомендация, умеренная достоверность фактических данных) – новая рекомендация.
Источник рекомендации
Эта рекомендация была разработана по представлению ГРР, созванной в апреле 2021 года для рассмотрения данных рандомизированного контролируемого исследования, в котором оценивалась безопасность и эффективность 4-месячных режимов лечения ЛЧ-ТБ.
Обоснование и фактические данные
С 2010 года ВОЗ рекомендует лечить лиц с ЛЧ-ТБ по 6-месячной схеме с применением четырех противотуберкулезных препаратов первого ряда – изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, где рифампицин используется в течение 6 месяцев (2HRZE/4HR) [4]. Этот режим основан на фундаментальных исследованиях по лечению туберкулеза, проведенных Советом медицинских исследований Соединенного Королевства в 1980-х годах [5], и получил широкое распространение во всем мире. При его использовании примерно у 85% пациентов наблюдается успешный исход лечения [1]. Несмотря на широкую известность, безопасность и эффективность этой схемы, многим пациентам трудно пройти 6-месячный курс лечения из-за его продолжительности. В действительности длительные режимы лечения сопряжены с серьезными проблемами как для пациентов, так и для программного ведения ТБ во всем мире.
С момента открытия противотуберкулезных препаратов первого ряда и разработки соответствующих режимов лечения ведется поиск более коротких и эффективных методов лечения туберкулеза. Это стало поводом для проведения различных испытаний и других исследований, призванных оценить возможность сокращения сроков лечения при одновременном сохранении его высокой эффективности. В ходе трех исследований фазы III (REMoxTB, OFLOTUB, RIFAQUIN) не меньшую эффективность более коротких режимов лечения ЛЧ-ТБ доказать не удалось [13, 14, 26]. В недавнем исследовании фазы III (исследование Консорциума по клиническим испытаниям туберкулеза (ККИТ) 31/ACTG A5349, или S31/A5349, далее именуемое «Исследование 31») оценивались безопасность и эффективность двух 4-месячных режимов лечения ЛЧ-ТБ [27]. Исследование 31 стало первым и единственным исследованием фазы III, которое продемонстрировало не меньшую эффективность 4-месячного режима лечения ЛЧ-ТБ по сравнению со стандартным лечением. По результатам специального Кокрейновского аналитического обзора⁹ 2019 года, а также поиска литературы за период 2019–2021 годов, проведенном до начала работы ГРР, не было выявлено никаких исследований подобного рода, кроме Исследования 31; таким образом, это было единственное исследование, на фактических данных из которого строился данный обзор ГРР
Исследование 31 представляет собой уникальное международное многоцентровое рандомизированное контролируемое трехкомпонентное открытое исследование среди подростков и взрослых (в возрасте 12 лет и старше) с положительным результатом микроскопии мокроты¹⁰ и посева на ЛЧ-ТБ легких [27]. Участники исследования отбирались в 13 странах. Цели исследования заключались в оценке эффективности: 1) режима лечения с применением рифапентина – с целью определения того, позволяет ли единственная замена рифампицина на рифапентин сократить продолжительность лечения лекарственно-чувствительного легочного ТБ до четырех месяцев; и 2) режима лечения с применением рифапентина, в котором этамбутол заменяется моксифлоксацином, а прием моксифлоксацина продолжается на протяжении всего курса лечения, – с целью определения возможности сокращения продолжительности лечения по сравнению с рекомендуемым в настоящее время 6-месячным режимом лечения с пределом не меньшей эффективности 6,6 процентных пунктов [27].
Группа лечения рифапентином и моксифлоксацином была единственной группой, где наблюдалась не меньшая эффективность режима лечения по сравнению со стандартом лечения (рекомендованным ВОЗ 6-месячнымрежимом лечения рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом), и потому именно этот режим был рассмотрен ГРР. Он предусматривал ежедневный прием изониазида (H), рифапентина (P), моксифлоксацина (M) и пиразинамида (Z) в течение восьми недель, а затем ежедневный прием изониазида, рифапентина и моксифлоксацина в течение девяти недель (2HPMZ/2HPM). Доза рифапентина составляла 1200 мг в сутки. Первичным показателем эффективности в рамках Исследования 31 была выживаемость без заболевания ТБ через 12 месяцев после рандомизации, а первичным показателем безопасности была доля участников с нежелательными реакции степени 3 или выше во время лечения исследуемым препаратом.
В ходе исследования 2516 пациентов из 34 населенных пунктов (в Бразилии, Вьетнаме, Гаити, Зимбабве, Индии, Кении, Китае, Малави, Перу, США, Таиланде, Уганде и Южной Африке) были случайным образом распределены по группам лечения. Отвечающая микробиологическим требованиям популяция¹¹ включала 791 пациента с ТБ в группе лечения рифапентином и моксифлоксацином и 768 пациентов в контрольной группе со стандартным лечением. ГРР приняла структуру исходов, выбранную в Исследовании 31, для проведения анализа, и использовала соответствующую микробиологическим требованиям популяцию (в соответствии с установками исследования, чтобы минимизировать погрешность), а также соответствующую популяцию для анализа безопасности (в соответствии с протоколом исследования) для анализа смертности от всех причин и нежелательных реакций. Доля излечившихся пациентов¹² была практически одинаковой в обеих сравниваемых группах (84,5% в группе рифапентина и моксифлоксацина по сравнению с 85,4% в группе стандартного лечения (относительный риск (ОР): 0,99, 95-процентный ДИ: 0,95–1,03). Показатель удержания на лечении был высоким в обеих группах, а именно: 99,7% для группы рифапентина и моксифлоксацина и 99,0% для группы стандартного лечения (ОР: 1,01, 95-процентный ДИ: 1,00–1,02). Смертность от всех причин, зарегистрированная в течение 14 дней после завершения лечения, была зарегистрирована у 0,4% пациентов в группе рифапентина и моксифлоксацина по сравнению с 0,8% в группе стандартного лечения (ОР: 0,42, 95-процентный ДИ: 0,11–1,61); нежелательные реакции степени 3 или выше наблюдались у 18,8% участников в группе рифапентина и моксифлоксацина по сравнению с 19,3% в группе стандартного лечения (ОР: 0,97, 95-процентный ДИ: 0,76–1,24). При сравнении группы рифапентина-моксифлоксацина с группой стандартного лечения во всех четырех анализируемых подгруппах (лица, живущие с ВИЧ; больные с обширной формой заболевания, определяемой по картине заболевания на рентгенографии грудной клетки; лица с сахарным диабетом; и лица с низкой массой тела, менее 17,9 кг/м2 ) между ними не было выявлено каких-либо статистически значимых различий в доле излеченных пациентов. Разница в смертности от всех причин и нежелательных реакций в период лечения была незначительной или отсутствовала. В группе рифапентина и моксифлоксацина было отмечено небольшое увеличение показателя удержания на лечении (ОР: 1,01, 95-процентный ДИ: 1–1,02), а в отношении приобретения лекарственной устойчивости данные были неопределенными.
ГРР пришла к выводу, что преимущества более короткого 4-месячного режима, который столь же эффективен, как и рекомендуемый в настоящее время 6-месячный режим, оправдывают внедрение более короткой схемы в качестве варианта лечения пациентов с ЛЧ-ТБ.
При этом также обсуждались некоторые специфические вопросы, которые привели к принятию условной, а не настоятельной рекомендации. В частности, обсуждались следующие аспекты.
Ресурсы: затраты, связанные с использованием этого режима, в настоящее время достаточно высоки, поэтому необходимы дальнейшие исследования по изучению последствий с точки зрения использования ресурсов (например, относительно финансовых средств пациентов и системы здравоохранения) и экономической эффективности 4-месячного режима. В целом, 90% стоимости лекарств, предусмотренных режимом 2HPMZ/2HPM, приходится на рифапентин.
Справедливость: участники ГРР обсудили вопросы обеспечения справедливости в отношении здоровья как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Эксперты пришли к выводу, что в краткосрочной перспективе такие факторы, как доступность и стоимость рифапентина и повышенное суточное количество принимаемых единиц дозирования (ввиду отсутствия комбинированных препаратов с фиксированными дозами для 4-месячного режима и того факта, что рифапентин применялся в дозировке 1200 мг) могут отрицательно повлиять на обеспечение справедливости в отношении здоровья. Однако в долгосрочной перспективе, по мере снижения затрат и повышения доступности рифапентина (в том числе в таблетках по 300 мг), как представляется, короткий режим лечения будет способствовать более справедливому положению пациентов, которые будут взаимодействовать с системой здравоохранения в течение меньшего периода времени, что потенциально снизит расходы, связанные с лечением туберкулеза, а также позволит им быстрее вернуться к работе.
Приемлемость и экономическая целесообразность: хотя пациенты и медицинские работники могут отдавать предпочтение короткому режиму лечения, члены ГРР выразили обеспокоенность по поводу суточного количества принимаемых единиц дозирования в сравнении со стандартным 6-месячным режимом лечения, а также по поводу потенциальной необходимости проведения ТЛЧ к фторхинолонам в условиях, когда наблюдается высокая фоновая распространенность устойчивости к фторхинолонам.
Особенности применения в подгруппах
Анализ применения в подгруппах был проведен для четырех подгрупп пациентов с целью получения данных для обсуждения экспертами ГРР. Анализ применения в подгруппах, представленный на рассмотрение ГРР, охватывал людей, живущих с ВИЧ, людей с сахарным диабетом, людей с низкой массой тела (индекс массы тела < 17,9 кг/м² ) и людей с обширной формой заболевания (с пороговым значением в >50 % пораженной площади легких) по результатам рентгенографии грудной клетки. Выявленные при сравнении короткого режима с текущим стандартом лечения различия в уровне риска для этих подгрупп не были статистически значимыми; однако численность представителей некоторых подгрупп была небольшой как в экспериментальных, так и в контрольных группах (лица, живущие с ВИЧ, и лица с сахарным диабетом).
Результаты дополнительных фармакокинетических исследований, проводимых в настоящее время специалистами, будут доступны в будущем и могут предоставить более подробную информацию о воздействии лекарственных средств в этих подгруппах. В рамках исследования также были проведены следующие дополнительные анализы на уровне подгрупп: анализ в разбивке по возрасту, полу, наличию полостей распада на рентгенограмме органов грудной клетки, размеру таких полостей, оценке мазка мокроты по методике ВОЗ, наличию курения в анамнезе, результатам Xpert Ct и показателю роста микобактерий в пробирке с жидкой средой при использовании автоматизированной системы для выявления времени получения положительного результата (в днях).
Подгруппы, на которые распространено действие рекомендации
Группа экспертов предположила, что короткий режим может быть использован в подгруппах, по которым имелись фактические данные для обзора (люди, живущие с ВИЧ-инфекцией, люди с сахарным диабетом, люди с низкой массой тела и пациенты с обширной формой заболевания). Вместе с тем эксперты отметили, что желательно провести дополнительные исследования по использованию короткого режима в этих подгруппах.
Люди, живущие с ВИЧ-инфекцией: доля пациентов, живущих с ВИЧ-инфекцией, в экспериментальной и контрольной группах составила 8%; в исследование были включены только пациенты с количеством CD4 выше 100 клеток/мм3 . Из всех живущих с ВИЧ людей, принявших участие в исследовании (во всех трех группах), 95,4% получали антиретровирусную терапию (АРТ). ВИЧ-положительные лица, не получавшие АРТ на момент включения в исследование, планировали начать АРТ на основе эфавиренза на восьмой неделе исследования или ранее. Лица с ВИЧ исключались из участия в исследовании, если на момент постановки на учет количество CD4-T у них составляло <100 клеток/мм³ . В целом, в исследуемой популяции, соответствующей микробиологическим критериям (4,6%), было девять пациентов, которые не получали АРТ в течение всего периода последующего наблюдения в рамках исследования; причины их отказа от АРТ остались невыясненными.
Люди с сахарным диабетом: в будущем появятся дополнительные данные по результатам фармакокинетических исследований для этой популяции, что позволит получить более подробную информацию о применении экспериментального и контрольного режима в отношении лиц с сахарным диабетом.
Больные с обширной формой ТБ: в исследовании приводились данные о наличии областей распада на рентгенограмме органов грудной клетки (РОГК), об обширности поражения на РОГК в процентах и о размерах полостей распада (отсутствуют, менее 4 см или от 4 см и более).
Относительно пациентов с менее тяжелыми и минимальными проявлениями ТБ, такими как ТБ лимфатических узлов, данные о применении короткого режима были ограничены или отсутствовали. Однако члены ГРР сочли целесообразным рассмотреть возможность использования короткого режима лечения и для них в связи с информацией о благоприятных исходах при использовании короткого режима в отношении пациентов с обширным поражением.
Подгруппы, на которые действие рекомендации не распространено
По ряду подгрупп, тем не менее, не было получено фактических данных (поскольку они не соответствовали критериям включения в исследование), поэтому использование короткого режима вне исследовательской деятельности в этих группах не рекомендуется. К числу таких подгрупп относятся следующие:
- люди весом менее 40 кг;
- люди с некоторыми формами внелегочного туберкулеза (например, туберкулезный менингит, диссеминированный ТБ, ТБ костей и суставов, ТБ брюшной полости);
- лица, живущие с ВИЧ-инфекцией, с количеством CD4 менее 100 клеток/мм3 (примечание: в исследование не включались лица, живущие с ВИЧ-инфекцией, если количество клеток CD4 у них было менее 100 клеток/мм3 , при этом эксперты ГРР выразили обеспокоенность по поводу повышенного риска рецидива в этой группе (а также в связи с тем, что эта группа подвержена более высокому риску диссеминированного ТБ);
- дети в возрасте до 12 лет (примечание: исследование было ориентировано на лиц в возрасте от 12 лет и старше. Самому младшему участнику было 13 лет. Следовательно, дети в исследовании не участвовали. В популяции, соответствующей микробиологическим критериям, было 70 и 56 участников в возрасте до 20 лет – в группе рифапентина и моксифлоксацина и контрольной группе, соответственно);
- беременные, кормящие женщины и женщины в послеродовом периоде (примечание: беременные и кормящие женщины были исключены из исследования из-за сомнений в безопасности рифапентина, моксифлоксацина и пиразинамида в отношении этих групп. Женщины, которые забеременели в период лечения по исследуемым режимам, были исключены из исследования и получали лечение в соответствии с национальной программой по борьбе с ТБ или местными рекомендациями. Эти женщины продолжали проходить плановое последующее наблюдение в рамках исследования, но при этом были отнесены к лицам, получающим лечение по схеме, не связанной с исследованием, и не проходили рентгенографию в рамках исследования. Женщины, которые забеременели в период последующего наблюдения (но не лечения) в ходе исследования, продолжали проходить плановое наблюдение и не проходили рентгенографию в рамках исследования. Во всех случаях – т. е. независимо от того, наступила ли беременность во время лечения или в период наблюдения, – исход беременности был отражен в бланках исследования.
Практические соображения
ГРР обсудила ряд аспектов, относящихся ко внедрению, в частности перечисленные ниже.
Тестирование на лекарственную чувствительность: эксперты пришли к выводу, что национальные программы по борьбе с ТБ должны стремиться к достижению всеобщего охвата ТЛЧ. Группа также признала, что всеобщий охват ТЛЧ не всегда можно обеспечить, но экспресс-ТЛЧ к основным препаратам, включая рифампицин, изониазид и фторхинолоны, доступно и распространяется быстрыми темпами. Генотипическое экспресс-тестирование на ТБ и устойчивость к рифампицину рекомендуется ВОЗ в качестве первичного теста на ТБ, и если один и тот же образец мокроты может быть протестирован на лекарственную чувствительность к фторхинолонам и изониазиду, это способствует назначению наиболее эффективного режима лечения. Данное обстоятельство несомненно будет иметь определенные последствия с точки зрения логистики, загруженности лабораторий и затрат. Учитывая соотношение желаемой картины с всеобщим охватом ТЛЧ и реальной ситуации, группа экспертов пришла к выводу, что, несмотря на желательность, проводить базовое ТЛЧ к фторхинолонам не обязательно, если пациенты с ТБ проходят рекомендованный ВОЗ молекулярный диагностический экспресс-тест для выявления устойчивости к рифампицину. Распространенность устойчивости к фторхинолонам у новых пациентов с ЛЧ-ТБ может достигать 15% [1], хотя в большинстве случаев она значительно ниже [28–32]. В странах с высокой распространенностью устойчивости к фторхинолонам у новых пациентов настоятельно рекомендуется проводить ТЛЧ к фторхинолонам в момент начала лечения.
Лечение под непосредственным наблюдением: пациенты, участвовавшие в исследовании, проходили ежедневное лечение под непосредственным наблюдением не менее пяти дней в неделю. Однако в программных условиях это может оказаться невозможным. Лечение под непосредственным наблюдением может иметь важное значение в связи с суточным количеством принимаемых единиц дозирования и отсутствием комбинированного препарата с фиксированной дозой, а также в качестве меры по недопущению потенциального расширения лекарственной устойчивости. Текущие рекомендации ВОЗ предусматривают проведение лечения под непосредственным наблюдением, а также другие формы поддержки пациентов, и в целом, несмотря на то, что данный режим рассчитан на четыре месяца и является более коротким, чем существующий стандарт лечения, поддержка пациентов остается важным элементом программ по борьбе с ТБ.
Суточное количество принимаемых единиц дозирования: на сегодняшний день общее количество принимаемых единиц дозирования у пациентов, которые проходят лечение по рассматриваемой 4-месячной схеме¹³, будет больше, поскольку для этого режима не существует комбинированных препаратов с фиксированными дозами в виде таблеток, а доза рифапентина высока (1200 мг). В настоящее время это влияет на приемлемость для пациентов, однако в дальнейшем ситуация может измениться по мере распространения этого режима лечения, что создаст спрос на него и на входящие в него препараты. Более широкая доступность препарата рифапентина в дозировке 300 мг¹⁴ может уменьшить суточное количество принимаемых единиц дозирования и облегчить применение этого нового режима до появления КПФД в виде таблеток.
Стоимость лекарственных средств: текущая стоимость более короткого режима значительно¹⁵ выше по сравнению со стандартным режимом лечения, в основном из-за включения рифапентина. В дальнейшем эта ситуация может измениться по мере распространения этого режима лечения, что создаст спрос на него и на входящие в него препараты.
Применение короткого режима во время еды в некоторых условиях может быть осложнено. В ходе исследования рифапентин принимался в фиксированной дозе 1200 мг в сутки, во время еды. В основу данной установки исследования фазы III легли: 1) демонстрация безопасности рифапентина в дозе 1200 мг в исследованиях фазы I и фазы II; 2) демонстрация того, что масса тела не оказывает существенного влияния на клиренс рифапентина; 3) учет влияния пищи на повышение абсорбируемости рифапентина [33]; и 4) прогнозные модели, согласно которым целевое воздействие рифапентина (площадь под кривой [ППК] приблизительно 500–600 мкг*ч/л) достижимо при использовании этой стратегии – см. дополнительное приложение к библиографическому источнику 13.
Как указано в плане статистического анализа исследования, согласно результатам фармакокинетического и фармакодинамического моделирования, при приеме рифапентина в дозе 1200 мг без пищи ППК будет примерно такой же, как и при приеме 900 мг рифапентина с пищей с высоким содержанием жира. Поскольку целевая ППК рифапентина находится где-то между показателем, достигаемым при приеме пищи с очень высоким содержанием жира и дозой рифапентина 900–1200 мг, была предложена стратегия приема рифапентина в дозе 1200 мг с умеренными требованиями к потребляемой пище. Это обосновывалось тем, что прием пищи с высоким содержанием жиров может быть нецелесообразным в условиях проведения исследования или при обычном лечении ТБ, в то время как дозирование с пищей может оказаться вполне целесообразным.
Обучение медицинских работников было еще одним практическим аспектом, который обсудили члены группы. При внедрении короткого режима в программную деятельность потребуется обучение персонала. Однако это является обязательным требованием для любой новой программы, а возможность сократить сроки лечения и потенциально провести лечение у большего количества пациентов может компенсировать первоначальные инвестиции в обучение.
Еще один вопрос по поводу внедрения рекомендации, обсуждавшийся ГРР, касался выбора режима лечения ЛЧ-ТБ. ГРР пришла к выводу, что при выборе между более коротким 4-месячным и 6-месячным режимами лечения врачам следует учитывать критерии приемлемости того или иного режима и предпочтения пациентов, а также местные факторы, такие как доступность рифапентина.
Мониторинг и оценка
Действующие руководящие указания по мониторингу эффективности лечения ЛЧ-ТБ остаются неизменными. Группа экспертов не рекомендует проводить мониторинг исходной электрокардиограммы (ЭКГ) для пациентов, проходящих лечение по короткой схеме (при отсутствии клинических показаний), при этом лабораторный мониторинг, такой как функциональные тесты печени, осуществляется одинаковым образом для обеих схем. В некоторых странах могут действовать иные требования к мониторингу функции печени в связи с предупреждениями «черного ящика» в отношении моксифлоксацина, поэтому их следует соблюдать в соответствии с действующими в той или иной стране стратегиями.
Рекомендация 7.
При лечении детей и подростков в возрасте от трех месяцев до 16 лет с нетяжелой формой ТБ (без подозрений на МЛУ/РУ-ТБ или его признаков) следует использовать 4-месячный режим (2HRZ(E)/2HR) (настоятельная рекомендация, умеренная достоверность фактических данных) – новая рекомендация.
Замечания:
- Под нетяжелой формой ТБ понимаются следующие заболевания: туберкулез периферических лимфатических узлов; туберкулез внутригрудных лимфатических узлов без нарушения проходимости дыхательных путей; неосложненный туберкулезный плевральный выпот или олигобациллярная форма заболевания без образования полостей распада и милиарных проявлений, ограниченная одной долей легких.
- Дети и подростки, заболевание которых не соответствует критериям нетяжелой формы ТБ, должны проходить лечение по стандартной 6-месячной схеме (2HRZE/4HR) или по рекомендованным режимам лечения при тяжелых формах внелегочного ТБ.
- Использование этамбутола в первые два месяца лечения рекомендуется в условиях высокой распространенности ВИЧ16 или устойчивости к изониазиду¹⁷.
Источник рекомендации
Данная рекомендация была разработана в соответствии с заключениями ГРР, созванной Глобальной программой ВОЗ по борьбе с туберкулезом в мае – июне 2021 года для рассмотрения вопросов ведения ТБ у детей и подростков. Эта рекомендация также включена в сводное руководство по ведению туберкулеза у детей и подростков соответствующего модуля.
Обоснование и фактические данные
В большинстве случаев у детей с ТБ наблюдаются менее тяжелые формы заболевания, чем у взрослых. Более короткие режимы лечения, чем для взрослых, могут быть эффективны при лечении детей с ТБ, однако убедительных фактических данных, подтверждающих это, на сегодняшний день нет. Короткие схемы лечения могут обусловить сокращение затрат семей и медицинских служб, уменьшение потенциального токсичного воздействия терапии, снижение риска возникновения межлекарственных взаимодействий при лечении детей, живущих с ВИЧ, и повышение уровня приверженности лечению. Более короткие, безопасные и эффективные режимы лечения детей как с лекарственно-чувствительным ТБ, так и с ЛУ-ТБ отвечают интересам детей с ТБ и членам их семей и являются важным фактором для достижения целей стратегии ВОЗ по ликвидации ТБ, а также целевых ориентиров относительно детей, которые были определены в ходе заседания высокого уровня Генеральной Ассамблеи ООН по борьбе с туберкулезом в 2018 году. Новые данные, полученные в ходе недавно завершившегося исследования сокращенной схемы лечения лекарственно-чувствительного ТБ у детей и подростков, заложили основу для разработки новых рекомендаций по коротким схемам лечения для этой возрастной группы.
Исследование SHINE (Shorter Treatment for Minimal Tuberculosis in Children) стало первым и единственным крупным исследованием фазы III по оценке продолжительности лечения ТБ у детей с нетяжелой формой лекарственно-чувствительного ТБ. Поэтому для ответа на этот вопрос PICO были использованы данные исследования, а не систематического обзора [34]. Исследование SHINE представляет собой многоцентровое, открытое, параллельно-групповое, рандомизированное, контролируемое, двухгрупповое исследование не меньшей эффективности, в котором сравнивались 4-месячный (16 недель) и стандартный 6-месячный (24 недели) режимы лечения детей в возрасте до 16 лет с манифестной нетяжелой формой туберкулеза. Дети и подростки в возрасте до 16 лет проходили лечение рифампицином, изониазидом, пиразинамидом с этамбутолом или без него, получая рекомендованные ВОЗ дозы, подходящие для лечения детей [35].
Вопрос PICO: «Следует ли применять для лечения детей и подростков с нетяжелыми формами ТБ 4-месячный режим лечения вместо стандартного 6-месячного режима, соответствующего рекомендациям ВОЗ?»
Фактические данные: в исследовании SHINE первичным показателем эффективности был совокупное число случаев неэффективности лечения (включая продление лечения, помимо повторного приема пропущенных доз, смену препаратов для лечения ТБ или повторное назначение лечения в связи с подозрением на неэффективность лечения), неявки для последующего наблюдения, рецидива ТБ или смерти в течение 72 недель (с момента рандомизации), за исключением детей, которые не прошли наблюдение на отметке 16 недель (популяция пациентов, начавших лечение, но в последствие отказавшихся от намерения его проходить). Предел не меньшей эффективности для первичного показателя эффективности составил 6%. Первичным показателем безопасности были нежелательные реакции степени 3–5, наблюдаемые в ходе лечения ТБ.
В рамках исследования SHINE к нетяжелым формам ТБ были отнесены следующие заболевания: ТБ периферических лимфатических узлов или ТБ органов дыхания (включая неосложненный туберкулез внутригрудных лимфатических узлов) без милиарных проявлений, ограниченный одной долей легких без образования полостей распада и без значительного нарушения проходимости дыхательных путей, а также неосложненный плевральный выпот.
В исследование SHINE были включены лица, отвечающие следующим критериям: дети и подростки в возрасте до 16 лет; вес ≥3 кг; отсутствие выявленной лекарственной устойчивости; манифестная, но нетяжелая форма ТБ; отрицательный результат посева желудочного аспирата или другого образца из дыхательных путей (допускается положительный результат Xpert MTB/RIF, с чувствительностью к рифампицину)¹⁸; решение врача о назначении стандартного режима лечения с применением препаратов первого ряда; отсутствие лечения туберкулеза в анамнезе за предыдущие два года; наличие установленного ВИЧ-статуса (положительного или отрицательного). Критериями исключения из исследования были следующие факторы: положительный мазок на кислотоустойчивые бациллы из дыхательных путей (допускается положительный результат мазка из периферического лимфатического узла); преждевременное рождение (<37 недель) и возраст до трех месяцев; милиарный туберкулез, туберкулез позвоночника, туберкулезный менингит, туберкулез костей и суставов, туберкулез брюшной полости, врожденный туберкулез; уже имеющееся нетуберкулезное заболевание, которое может повлиять на эффективность или оценку лечения (например, заболевание печени или почек, периферическая невропатия или кавитация); любое подтвержденное противопоказание к приему противотуберкулезных препаратов; подтвержденный контакт со взрослым, страдающим лекарственно-устойчивым ТБ (включая монорезистентный туберкулез); выявленная лекарственная устойчивость у ребенка; тяжелая форма заболевания; беременность.
В период с июля 2016 года по июль 2018 года в исследовании приняли участие 1204 ребенка. Средний возраст включенных в исследование детей составил 3,5 года (диапазон – от 2 месяцев до 15 лет), 52% были мужского пола, 11% имели ВИЧ-инфекцию, и у 14% был бактериологически подтвержденный туберкулез. Показатели удержания в исследовании в течение 72 недель и соблюдения назначенного противотуберкулезного лечения¹⁹ составили 95% и 94%, соответственно. Шестнадцать (2,8 %) и восемнадцать (3,1 %) детей достигли первичного показателя эффективности (неэффективность лечения) в группах с применением 16- и 24-недельных режимов соответственно, с нескорректированной разницей в -0,3 % (95-процентный ДИ: -2,3–1,6). Успешный исход лечения был зарегистрирован у 97,1 % участников, проходивших лечение по 16-недельной схеме, по сравнению с 96,9% участников, которые проходили лечение по 24-недельной схеме (относительный риск (ОР): 1,00, 95-процентный ДИ: 0,98–1,02). Не менее высокая эффективность 16-недельного режима была подтверждена при проведении всех анализов в соответствии с результатами рандомизации и с протоколом, а также ключевых вторичных анализов. Это потребовало ограничить анализ данными по 958 (80%) детям, которые были независимо признаны больными ТБ на момент начала исследования комитетом по определению конечных результатов исследования.
В группе 16-недельного лечения в общей сложности 7,8% детей столкнулись с нежелательными реакции степени 3–5 по сравнению с 8,0 % в группе 24-недельного лечения (ОР: 0,98, 95-процентный ДИ: 0,67–1,44). В ходе лечения было зарегистрировано 115 нежелательных реакций степени 3 или выше у 95 (8%) детей: 47 (8%) в группе 16-недельного лечения и 48 (8 %) в группе 24-недельного лечения; наиболее распространенными из них были пневмония и другие инфекции органов грудной клетки (29 (25%)) или явления, связанные с заболеваниями печени (11 (10%)), в обеих группах. Было зарегистрировано 17 нежелательных реакций степени 3–4, которые считаются (возможно, вероятно или определенно) связанными с исследуемыми препаратами, включая 11 эпизодов нежелательных реакций, затрагивающих печень; все нежелательные реакции, за исключением трех, возникли в течение первых восьми недель лечения.
Указания ГРР: ГРР пришла к выводу о том, что, хотя желательные эффекты, связанные с этим вопросом PICO, относятся к результатам лечения, сокращение продолжительности лечения также важно и желательно (поскольку сокращение продолжительности лечения может облегчить лечение для детей и лиц, осуществляющих за ними уход, а также снизить затраты для семей и системы здравоохранения). Эксперты ГРР отметили, что, поскольку исследование SHINE было исследованием не меньшей эффективности, его цель заключалась в том, чтобы показать отсутствие разницы в неблагоприятных исходах между двумя группами. Поэтому как желательные, так и нежелательные эффекты оценивались большинством членов ГРР как несущественные. Поскольку в ходе исследования была продемонстрирована не меньшая эффективность 4-месячного режима, члены ГРР пришли к выводу о том, что соотношение эффектов не свидетельствует ни в пользу короткой, ни в пользу длительной продолжительности лечения. Вместе с тем ГРР отметила, что продолжительность лечения является важнейшим аспектом, который затем рассматривался в контексте таких вопросов, как стоимость, приемлемость и экономическая целесообразность.
Эксперты группы также обсудили предположение о том, что более короткая продолжительность лечения может позволить снизить затраты как для системы здравоохранения, так и для детей с ТБ и членов их семей. В конечном счете члены ГРР пришли к общему заключению об «умеренной экономии», несмотря на различные мнения о масштабах этой экономии.
По мнению ГРР, менее длительное лечение, вероятно, будет способствовать обеспечению справедливости в отношении здоровья. Несмотря на отсутствие прямых доказательств приемлемости, ГРР пришла к выводу о том, что короткий режим лечения был приемлемым для заинтересованных сторон.
ГРР также отметила, что при отсутствии контакта с больным ЛУ-ТБ использование рентгенографии органов грудной клетки может помочь отличить нетяжелую форму заболевания от тяжелой. Вместе с тем группа экспертов признала, что доступ к РОГК зачастую ограничен, или качество РОГК и возможности интерпретации недостаточны на нижних уровнях системы здравоохранения, что может иметь негативные последствия с точки зрения справедливости. В связи с этим группа пришла к заключению, что экономическая целесообразность зависит от конкретных условий. ГРР подчеркнула, что крайне важно четко определить «нетяжелую» форму заболевания, а также рекомендовала НПТ расширить доступ к качественной РОГК и обеспечить обучение медицинских работников интерпретации рентгеновских снимков. В целом, ГРР пришла к выводу, что если тяжесть заболевания ТБ у детей может быть надлежащим образом определена в программных условиях, то внедрение 4-месячного режима представляется вполне целесообразным.
Особенности применения в подгруппах
Дети с ТБ периферических лимфатических узлов: хотя число детей с ТБ периферических лимфатических узлов в исследовании SHINE было небольшим (N=19 в группе 16-недельного лечения и N=21 в группе 24-недельного лечения), разницы в доле неблагоприятных исходов между двумя группами не наблюдалось. Исследование SHINE также показало, что 16-недельный курс лечения является не менее эффективным, чем 24-недельный курс лечения среди детей с ТБ периферических лимфатических узлов и легочным ТБ (N=182 в группе 16-недельного лечения и N=171 в группе 24-недельного лечения). Полученные результаты дают врачам весомый повод не беспокоиться из-за отложенного проявления клинического эффекта противотуберкулёзной терапии, которое часто наблюдается у детей с ТБ периферических лимфатических узлов (когда лимфатические узлы остаются увеличенными даже после курса лечения).
Дети и подростки, живущие с ВИЧ (ДПЖВ): ДПЖВ были включены в исследование SHINE; 65 (11%) ДПЖВ были включены в группу 16-недельного лечения и 62 (10%) – в группу 24-недельного лечения. В 16-недельной группе антиретровирусную терапию на момент включения в исследование принимали 49% ДПЖВ, а в 24-недельной группе – 43% ДПЖВ. У 20% ДПЖВ в обеих группах количество CD4 было менее 200 клеток на мм³. Среди всех ДПЖВ 51% в 16-недельной группе и 63% в 24-недельной группе были классифицированы как больные с тяжелой формой заболевания в соответствии с иммунологической классификацией ВОЗ в отношении установленной ВИЧ-инфекции [36]. В этой подгруппе 16-недельный режим оказался не менее эффективным, чем 24-недельный, хотя 95-процентный доверительный интервал значений разницы в частоте неблагоприятных исходов по сравнению с контрольной группой был достаточно широким (разница рисков -4,3, 95-процентный ДИ: -14,9–6,2).
Учитывая ограниченность фактических данных, практикующие врачи могут рассматривать возможность лечения ДПЖВ с нетяжелыми формами ТБ по 4-месячной схеме, в зависимости от степени иммуносупрессии и статуса АРТ, а также наличия других оппортунистических инфекций. Эти дети и подростки нуждаются в тщательном наблюдении, особенно в течение четырех месяцев лечения, и при продлении лечения до шести месяцев, если достаточное улучшение не наступит
Дети с тяжелым острым нарушением питания (ТОНП): В исследовании SHINE ТОНП определялось как показатель «вес к росту» менее -3 баллов шкалы z-оценки или обхват середины плеча менее 115 мм [37]. Тридцать детей с ТОНП (5%) были включены в 16-недельную группу и 33 (5%) – в 24-недельную группу. Поэтому отдельный анализ подгрупп для детей с ТОНП не проводился. Ввиду недостаточного количества фактических данных по этой подгруппе, а также в связи с тем, что ТОНП считается признаком опасности, при лечении детей с ТОНП и нетяжелой формой ТБ следует предпочтительно применять 6-месячное лечение ТБ.
Младенцы в возрасте <3 месяцев и/или весом менее 3 кг: Младенцы в возрасте <3 месяцев и младенцы весом <3 кг (в т. ч. недоношенные (<37 недель)) не включались в исследование SHINE. По итогам запроса данных не было получено новых данных по лечению врожденного ТБ и детей самого младшего возраста (в возрасте от 0 до 3 месяцев) с заболеванием ТБ. Таким образом, младенцам в возрасте 0–3 месяцев с подозреваемым или подтвержденным ЛТБ или туберкулезным периферическим лимфаденитом следует незамедлительно назначать лечение по 6-месячной схеме (2HRZ(E)/4HR) в соответствии с существующими рекомендациями руководства ВОЗ от 2014 года Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children [19]. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы с учетом возраста и возможной токсичности препаратов для детей младшего возраста. Решение о корректировке доз должен принимать врач, имеющий опыт ведения туберкулеза у детей.
Дети с лечением ТБ в анамнезе за предыдущие два года: учитывая повышенный риск неэффективности лечения и приобретения лекарственной устойчивости, дети и подростки, проходившие лечение в предыдущие два года, не могут быть включены в исследование SHINE; они должны получать лечение по 6-месячной схеме (2HRZ(E)/4HR).
Практические соображения
Оценка тяжести заболевания: одним из основных практических аспектов была сочтена целесообразность оценки тяжести ТБ, особенно в условиях отсутствия доступа к РОГК или возможностей для интерпретации РОГК и проведения рекомендованных ВОЗ диагностических тестов. Эксперты ГРР назвали рентгенографию органов грудной клетки важнейшим инструментом для оценки тяжести внутригрудного туберкулеза. Как указано в замечаниях к рекомендации, к нетяжелым формам внутригрудного туберкулеза или ЛТБ относятся следующие: туберкулез периферических лимфатических узлов; туберкулез внутригрудных лимфатических узлов без нарушения проходимости дыхательных путей; неосложненный туберкулезный плевральный выпот или олигобациллярная форма заболевания без образования полостей распада, ограниченная одной долей легких и без милиарных проявлений. Обширная или тяжелая форма заболевания у детей в возрасте до 15 лет обычно определяется наличием полостей распада или двусторонним заболеванием на РОГК [38]. НПТ рекомендуется расширить доступ к качественным услугам РОГК и обеспечить обучение медицинских работников интерпретации рентгенограмм. Расходы из собственных средств, связанные с оплатой РОГК, являются потенциальным препятствием для диагностики ТБ и доступа к коротким режимам лечения для детей и подростков младшего возраста, отвечающих установленным критериям получения терапии. В исследовании SHINE могли принимать участие дети с положительным результатом Xpert MTB/RIF, но отрицательным мазком мокроты. У 85 детей (7%) с положительным результатом Xpert MTB/RIF (45 в группе 4-месячного лечения и 40 в группе 6-месячного лечения) были зафиксированы очень низкие или низкие полуколичественные результаты Xpert MTB/RIF
Подробные указания по внедрению этой рекомендации представлены в публикации ВОЗ «Практический справочник ВОЗ по туберкулезу. Модуль 5. Ведение туберкулеза у детей и подростков» с учетом особенностей национальных систем здравоохранения и странового контекста, включая наличие диагностических инструментов для постановки диагноза и оценки тяжести заболевания. Хотя доступ к РОГК является важным практическим аспектом, его отсутствие не должно становиться препятствием для получения детьми и подростками короткого режима лечения. Указания по внедрению, приведенные в практическом справочнике, содержат, помимо прочего, критерии оценки тяжести заболевания, в том числе клинические критерии при отсутствии РОГК, средств экспресс-диагностики или других бактериологических тестов. Это призвано способствовать решению вопроса о возможности применения короткого режима лечения. Детям со следовыми, очень низкими или низкими результатами Xpert MTB/RIF или Ultra, отвечающим радиографическим или клиническим критериям нетяжелой формы ТБ, можно назначать лечение по 4-месячной схеме.
Континуум между инфекцией и заболеванием ТБ: дополнительным практическим аспектом является концепция, согласно которой существует определенная преемственность между инфекцией ТБ, нетяжелыми и более тяжелыми формами заболевания ТБ у детей. Более короткие режимы лечения лекарственно-чувствительного ТБ в настоящее время по продолжительности и составу очень похожи на недавно рекомендованные более короткие режимы лечения ТБ-инфекции, в частности, на режим, предусматривающий ежедневный прием изониазида и рифампицина (3HR) в течение трех месяцев [39]. Это означает, что неправильное диагностирование у ребенка, инфицированного туберкулезом, нетяжелой формы ТБ может не иметь тяжелых последствий.
Расследование контактов: еще одним практическим аспектом является все более активное применение механизмов расследования контактов, позволяющим повысить эффективность раннего выявления детей с нетяжелыми формами заболевания, которым может быть рекомендован 4-месячный режим лечения.
Применение этамбутола в интенсивной фазе лечения: Детям и подросткам с нетяжелой формой ТБ, проживающим в условиях низкой распространенности ВИЧ или устойчивости к изониазиду, а также ВИЧ-отрицательным детям можно назначать лечение по схеме из трех препаратов (HRZ) в течение двух месяцев, а затем два месяца – по схеме HR. Детям и подросткам с нетяжелой формой ТБ, проживающим в условиях высокой распространенности ВИЧ20 и/или высокой распространенности устойчивости к изониазиду21, следует назначать лечение по схеме HRZE в течение двух месяцев, а затем в течение двух месяцев – по схеме HR. В исследовании SHINE этамбутол использовался в соответствии с этими рекомендациями и согласно национальным руководствам, при этом все ДПЖВ получали этамбутол в рамках лечения. В случае применения 6-месячного режима для лечения более тяжелых форм ТБ рекомендуется добавлять к нему этамбутол (т. е. 4HRZE/2HR).
Лекарственные формы, удобные для применения у детей: НПТ рекомендуется в первую очередь использовать для лечения ТБ у детей с массой тела до 25 кг удобные для применения у детей комбинированные препараты с фиксированными дозами (КПФД), такие как: 3-компонентные КПФД HRZ 50/75/150 мг с добавлением диспергируемого этамбутола или без него и 2-компонентные КПФД HR 50/75 мг (доступны в рамках Глобального механизма по обеспечению лекарственными средствами (GDF) Партнерства «Остановить ТБ»). Наращивание потенциала медицинских работников на всех уровнях системы здравоохранения в отношении диагностических подходов (включая алгоритмы принятия решений относительно лечения), определения допустимости применения 4-месячной схемы лечения и мониторинга детей, получающих терапию препаратами первого ряда, также станут важнейшими факторами успешного внедрения короткого режима лечения.
Лечение тяжелого легочного ТБ у детей и подростков младшего возраста: дети и подростки младшего возраста с формами ЛТБ, которые не удовлетворяют критериям получения 4-месячного режима лечения, должны проходить лечение по стандартной 6-месячной схеме, включающей четвертый препарат (этамбутол) в интенсивной фазе (например, 2HRZE/4HR).
Варианты лечения для подростков в возрасте от 12 лет: еще одно практическое соображение состоит в том, что больным ТБ подросткам в возрасте 12 лет и старше может быть показан 4-месячный режим, включающий изониазид, рифапентин, моксифлоксацин и пиразинамид (HPMZ), который в настоящее время условно рекомендуется ВОЗ (см. рекомендацию 6 в настоящем документе). В связи с этим для лечения подростков в возрасте от 12 до 16 лет возможны три варианта: 4-месячный режим приема HPMZ, 4-месячный режим приема 2HRZ(E)/2HR и стандартный 6-месячный режим приема 2HRZ(E)/4HR. Подростки от 16 лет не были включены в исследование SHINE, поэтому для них доступно два варианта: 4-месячный режим приема HPMZ и стандартный 6-месячный режим 2HRZE/4HR.
Выбор подходящего режима лечения для представителей этой возрастной группы зависит от клинических факторов (таких как наличие тяжелой формы заболевания или, если речь идет о подростке, живущем с ВИЧ, статус АРТ и количество клеток CD4), а также от конкретных обстоятельств (включая доступность схемы HPMZ в той или иной стране).
Требования клинического мониторинга для короткого режима лечения остаются такими же, как и для 6-месячного режима, а результаты лечения определяются в конце четырехмесячного курса.
В случае недостаточного клинического улучшения после завершения 4-месячного курса лечения лечащий врач может принять решение о продлении лечения до шести месяцев, учитывая при этом возможные альтернативные диагнозы, включая ЛУ-ТБ.
Мониторинг возможных рецидивов является приоритетной задачей относительно коротких режимов лечения, особенно если они назначаются в рамках программной деятельности. В связи с этим представляется целесообразным проводить последующее наблюдение за детьми и подростками младшего возраста в течение 12 месяцев после завершения 4-месячного курса лечения.
⁸ Два месяца приема изониазида, рифапентина, моксифлоксацина и пиразинамида, затем два месяца приема изониазида, рифапентина и моксифлоксацина.
⁹ Grace AG, Mittal A, Jain S, Tripathy JP, Satyanarayana S, Tharyan P at al. Shortened treatment regimens versus the standard regimen for drug-sensitive pulmonary tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev. 2019;(12):CD012918. doi: 10.1002/14651858.CD012918.pub2
¹⁰ Положительный мазок на кислотоустойчивые бациллы при микроскопии мазка или положительный мазок мокроты на бактерии M. tuberculosis при тестировании с помощью GeneXper tMTB/RIF® (Xpert, CepheidInc (Саннивейл, Калифорния, США)) с полуколичественным результатом «средний» или «высокий».
¹¹ В состав популяции, соответствующей микробиологическим критериям, не включались лица с устойчивостью к лекарственным препаратам, которые используются для лечения, а также лица без положительной культуры ТБ на начальном этапе и другие лица, которые не отвечали критериям для участия в исследовании. Выбор популяции, удовлетворяющей микробиологическим требованиям, для проведения анализа позволяет свести к минимуму вероятность недооценки эффективности рифапентина и моксифлоксацина с учетом концепции исследования, направленной на выявление не меньшей эффективности.
¹² Исход лечения, именуемый в Исследовании 31 «излечение» или «благоприятный исход», был выбран в соответствии с приоритетами ГРР. Определение благоприятного исхода подробно описано в протоколе Исследования 31 и в таблицах для принятия решений на основе фактических данных системы GRADE в веб-приложении к данному обзору ГРР.
¹³ По оценкам Глобального механизма по обеспечению лекарственными средствами, в расчете на человека среднего веса 55–70 кг: 1358 таблеток по сравнению с 728 на весь курс лечения.
¹⁴ Рифапентин в дозировке 150 мг и 300 мг включен в разработанный ВОЗ Примерный перечень основных лекарственных средств (22-й перечень, 2021 г.). См.: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/357070/WHO-EURO-2022-5238-45002-64095-rus. pdf?sequence=1&isAllowed=y (по состоянию на 19 июля 2022 г.)
¹⁵ Примерно в пять раз (225–233 долл. США по сравнению с 343 долл. США), исходя из текущих оценок с использованием средневзвешенных цен Глобального механизма по обеспечению лекарственными средствами.
16 В соответствии с руководством ВОЗ от 2014 года Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children (second edition) к таковым относятся страны, субнациональные административно-территориальные единицы, а также отдельные медицинские учреждения, где распространенность ВИЧ среди взрослых беременных женщин составляет ≥1% или среди больных ТБ – ≥5%.
17 ВОЗ не планирует устанавливать пороговые значения для низкого, умеренного или высокого уровня распространенности устойчивости к изониазиду: НПТ должны самостоятельно разработать соответствующие определения для своих стран.
18 В исследовании SHINE дети с результатами Xpert MTB/RIF имели очень низкие или низкие полуколичественные результаты, либо отрицательный результат. Тест Xpert Ultra не использовался в ходе исследования SHINE.
19 В рамках исследования SHINE соблюдение режима лечения было определено как доля детей, получивших достаточный объем лечения (как определено в плане статистического анализа исследования для экспериментального и контрольного режима; как правило, использовалось пороговое значение в 80% от количества назначенных доз, в течение определенного периода времени после начала каждой фазы лечения (т. е. интенсивной фазы по сравнению с фазой продолжения).
20 В соответствии с руководством ВОЗ от 2014 года Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children (second edition) к таковым относятся страны, субнациональные административно-территориальные единицы, а также отдельные медицинские учреждения, где распространенность ВИЧ среди взрослых беременных женщин составляет ≥1% или среди больных ТБ – ≥5%.
21 ВОЗ не планирует устанавливать пороговые значения для низкого, умеренного или высокого уровня распространенности устойчивости к изониазиду; вместо этого НПТ сами разработают соответствующие определения для своих стран.