Обратная связьВ 2022 г. ВОЗ получила доступ к новым данным из ЮАР о программном применении скорректированного режима, в котором 4 месяца этионамида были заменены на 2 месяца линезолида (в дозировке 600 мг).
На основании оценки, проведенной с использованием заранее определенных критериев и задокументированной с помощью программного обеспечения GRADEpro, степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая для обоих сравнений.
В таблице 2.1 перечислены проведенные сравнения и решения по каждому из подвопросов PICO, которые прошли оценку ГРР и были использованы при составлении итоговой рекомендации (рекомендации 2.1). Основная оценка, определившая общее решение, относилась к подвопросу PICO № 1.1. Это решение было принято с учетом предыдущих обзоров и рекомендации об использовании 9-месячного режима с этионамидом, которая была утверждена в ходе заседания ГРР в ноябре 2019 г. и отражена в рекомендациях, опубликованных в обновленном руководстве по лечению ЛУ-ТБ от 2020 г. (41).
Таблица 2.1 Вопросы в формате PICO и решения экспертов ГРР
2.3.1 Подвопрос PICO № 1.1
ГРР отметила, что в ходе анализа были подобраны максимально сопоставимые экспериментальные и сравнительные группы. Тем не менее ГРР приняла во внимание возможное не поддающееся измерению искажение, вызванное отсутствием систематического сбора информации о сопутствующих заболеваниях и результатах рентгенографии в системе EDRWeb, а также недостатками методологии (например, потенциальной ошибкой отбора). Без учета перечисленных выше критериев отбора риск серьезной ошибки отбора был сочтен низким, поскольку данное вмешательство представляло собой полный и исчерпывающий переход к программному подходу в масштабах всей страны.
В отношении обобщенного использования выводов исследования ГРР обсудила вопрос о том, отражает ли генетическое разнообразие штаммов M. tuberculosis в ЮАР общемировую картину, и пришла к заключению, что в стране в достаточной мере представлены распространенные в мире штаммы. Группа также рассмотрела потенциальные взаимодействия в контексте ВИЧ-статуса и воздействия АРТ, но с учетом одинаковых результатов лечения у ЛЖВ и ВИЧ-отрицательных пациентов этот фактор был сочтен незначительным. ГРР пришла к выводу о том, что результаты 2-го этапа исследования STREAM – фазы III крупномасштабного межстранового испытания короткого полностью перорального режима, включающего бедаквилин, – предоставят дополнительную важную информацию об эффективности и безопасности этого режима, а также повысят степень уверенности в фактических данных.
ГРР подчеркнула, что четко выраженным ограничивающим фактором является отсутствие в системе EDRWeb данных о нежелательных реакциях. Данные о нежелательных реакциях для прямого сравнения отсутствовали, поскольку их систематический сбор для 9-месячного режима с этионамидом не проводился. Частота возникновения нежелательных реакций уровня 3–5 у пациентов, находившихся на 9-месячном режиме с линезолидом, составила 5%. Тем не менее группа экспертов проанализировала потенциальные нежелательные реакции, связанные с этионамидом и линезолидом, на предмет соотношения пользы и вреда (таблица 2.2).
Таблица 2.2 Сводная информация о нежелательных реакциях, связанных с линезолидом и этионамидом
Группа также проанализировала продолжительность приема и количество таблеток в экспериментальном и контрольном режимах. Оба режима имеют одинаковую продолжительность, поэтому ни один из них не дает преимущества, связанного с сокращением срока лечения, хотя продолжительность приема линезолида меньше, чем у этионамида. Количество таблеток в экспериментальном режиме, вероятно, несколько меньше, поскольку в 9-месячном режиме с линезолидом соответствующий препарат назначают на 2 месяца, а в 9-месячном режиме с этионамидом – на 4 месяца.
Принимая во внимание эти данные, группа пришла к выводу о том, что 9-месячный режим с линезолидом, вероятно, имеет незначительные желательные эффекты. Кроме того, группа отметила очень низкую степень уверенности в фактических данных. Степень уверенности в фактических данных для всех исходов была оценена как «очень низкая» по причине возможных искажений, связанных с неправильной классификацией и смешением (снижение на 1 уровень), а также выраженного косвенного характера данных (снижение на 1 уровень). Общая степень уверенности, как правило, определяется самым низким показателем для утвержденных наиболее важных исходов; следовательно, она была оценена как очень низкая. Группа отметила, что данные и об экспериментальном, и о контрольном режиме были получены в программных условиях в ЮАР, поэтому в целом популяции и условия оказания медицинской помощи были сравнимыми. Тем не менее эксперты подчеркнули, что между двумя когортами сопоставляемых данных имелись важные различия, затруднившие получение уверенных выводов.
ГРР сочла, что степень ценности основных результатов для пациентов, вероятно, не имеет серьезной неопределенности или вариабельности. Для приблизительного расчета стоимости 9-месячного режима с линезолидом в сравнении с 9-месячным режимом с этионамидом у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и чувствительностью к фторхинолонам группа использовала имеющиеся данные о цене входящих в режим препаратов, а также профессиональные знания экспертов. Группа предположила, что ожидаемая стоимость будет практически одинаковой, то есть дополнительными расходами или экономией средств можно будет пренебречь. Кроме того, эксперты отметили отсутствие данных о стоимости устранения потенциальных долгосрочных последствий нейротоксичности, которая может быть вызвана линезолидом, и указали, что риск возрастает при приеме линезолида в течение долгого времени. Группа также обратила внимание на тот факт, что расходы пациента и системы здравоохранения, вероятно, будут одинаковыми для обоих режимов при условии их применения в одинаковых группах пациентов и на протяжении одного и того же времени.
ГРР предприняла попытку обсудить экономическую эффективность режимов, однако столкнулась с нехваткой фактических данных. Оба режима имеют одинаковую продолжительность и отличаются только одним компонентом, который не оказывает существенного влияние на изменение общей стоимости режима. Сходство между режимами также привело к отсутствию необходимости предметно обсуждать аспект справедливости. Группа рассматривала пациентов и поставщиков медицинской помощи как основные заинтересованные стороны. Она решила, что с точки зрения приемлемости наиболее важными являются следующие аспекты: продолжительность режима, потребность в мониторинге безопасности лекарственных средств (поскольку оба аспекта связаны с необходимостью поездок, потерей дохода и общими неудобствами для пациентов, а также с нагрузкой на систему здравоохранения) и необходимость проведения ТЛЧ. ГРР пришла к выводу о том, что на фоне общего сходства между режимами приемлемость 9-месячного режима с линезолидом и 9-месячного режима с этионамидом, вероятно, не будет различаться, а 9-месячный режим с линезолидом, скорее всего, окажется приемлемым. Эксперты рассмотрели следующие аспекты, влияющие на осуществимость (т. е. представляющие собой потенциальные препятствия для внедрения): требования к мониторингу безопасности препаратов и ТЛЧ. При использовании 9-месячного режима с линезолидом необходимы мониторинг токсичности (например, анемии) и ТЛЧ.
ГРР решила, что с точки зрения соотношения желательных и нежелательных последствий для данной группы пациентов невозможно отдать предпочтение 9-месячному режиму с линезолидом или 9-месячному режиму с этионамидом. В частности, группа сочла, что между преимуществами и недостатками обоих вариантов существует хрупкое равновесие, которое является непрочным по причине общей весьма низкой уверенности в фактических данных (в свою очередь обусловленной возможными искажениями, вызванными неправильной классификацией и смешением, а также выраженным косвенным характером данных). Группа пришла к выводу о том, что с точки зрения большинства остальных критериев, используемых в таблицах для принятия решений на основе фактических данных (например, ресурсов, приемлемости и осуществимости), существенная разница между 9-месячными режимами с линезолидом и этионамидом, вероятно, отсутствует, поскольку единственное различие между этими режимами заключается в замене этионамида на линезолид. В целом группа заключила, что применяться могут оба режима и что гибкий подход к выбору линезолида либо этионамида помогает оптимизировать оказание помощи пациенту. Опираясь на эти выводы, группа также единогласно решила, что данная рекомендация является условной.
2.3.2 Подвопрос PICO № 1.2
ГРР отметила, что в ходе анализа были подобраны максимально сопоставимые экспериментальные и сравнительные группы. Группа отметила, что данные о 9-месячном режиме были получены в программных условиях в ЮАР, тогда как данные о длительном режиме относились лишь к отдельным подмножествам пациентов и были предоставлены странами и исследователями. ГРР также указала на значительные расхождения между когортами контрольной группы (находившимися на длительных режимах). В целом эксперты высказали опасения о том, что выборочный характер данных о длительных режимах может исказить сравнение в их пользу. В итоге у них возникли серьезные сомнения относительно сопоставимости данных, что затруднило вынесение решений с уверенностью. Группа также проанализировала продолжительность экспериментального и контрольных режимов и количество принимаемых таблеток; оба показателя оказались ниже для 9-месячного режима, свидетельствуя тем самым в его пользу.
Рассмотрев эти данные и общее влияние 9-месячного режима с линезолидом на наблюдаемые исходы лечения, группа пришла к выводу о том, что этот режим, вероятно, имеет умеренные желательные и умеренные нежелательные эффекты.
Степень уверенности в фактических данных для всех исходов была оценена как «очень низкая» по причине чрезвычайно высокого риска искажений (возможно, связанных с неправильной классификацией и смешением), противоречивости (несовпадения оцениваемых эффектов в 14 сравниваемых когортах), а также косвенного характера данных (поступления данных об экспериментальном режиме из единственной страны). Общая степень уверенности, как правило, определяется самым низким показателем для утвержденных наиболее важных исходов; следовательно, она была оценена как очень низкая.
Группа обратила внимание, что ожидаемые расходы пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, находящихся на 9-месячном режиме с линезолидом, вероятно, будут ниже, чем у пациентов, находящихся на более длительных (18 месяцев и более) режимах, поскольку стоимость препаратов, ухода и мониторинга, как предполагается, будет ниже.
Группа проанализировала, каким образом влияет на справедливость возможность децентрализации лечения (что дает доступ к лечению группам населения, проживающим в отдаленных районах, недостаточно охваченным медицинской помощью и находящимся в неблагоприятной ситуации). Эксперты не смогли обнаружить данные соответствующих исследований, однако воспользовались своим коллективным опытом, чтобы прийти к выводу о том, что 9-месячный режим, вероятно, имеет ряд преимуществ, связанных с его пониженной сложностью и более короткой продолжительностью. Исходя из этого, группа приняла решение о том, что использование 9-месячного режима с линезолидом вероятно, способствует повышению справедливости.
ГРР решила, что основными заинтересованными сторонами выступают пациенты и медицинские работники, для которых с точки зрения приемлемости наиболее важными являются следующие аспекты: продолжительность режима, потребность в мониторинге безопасности лекарственных средств (поскольку оба аспекта связаны с необходимостью поездок, потерей дохода и общими неудобствами для пациентов, а также с нагрузкой на систему здравоохранения) и необходимость проведения ТЛЧ. Группа пришла к выводу о том, что использование 9-месячного режима с линезолидом, вероятно, является приемлемым для основных заинтересованных сторон.
Было решено, что баланс желательных и нежелательных последствий не склоняется в пользу применения 9-месячного режима либо более длительных 18-месячных режимов у данной популяции. В частности, группа сочла, что между преимуществами и недостатками обоих вариантов существует хрупкое равновесие, которое является непрочным по причине общей весьма низкой уверенности в фактических данных. Группа пришла к выводу о том, что баланс последствий не склоняется в пользу экспериментального либо контрольного режимов, однако ряд других критериев, используемых в таблицах для принятия решений на основе фактических данных (например, ресурсы, приемлемость, справедливость и осуществимость), указывают на предпочтительность 9-месячного режима.
В целом группа приняла решение о том, что у группы пациентов с соответствующими показаниями, представленной в анализе, может применяться любой из режимов; эксперты отметили, что 9-месячный режим предусматривает более строгий отбор, и признали, что длительные индивидуализированные режимы применяются более гибко и значительно более широко, охватывая многие группы пациентов, которым не показан короткий режим. Опираясь на эти выводы, группа также единогласно решила, что данная рекомендация является условной.