Принятие решения относительно выбора профилактического лечения ТБ
Какие режимы ПЛТ, рекомендованные ВОЗ, следует использовать для разных групп населения в стране?
Рекомендованные и доступные режимы ПЛТ
ПЛТ в целом можно разделить на две категории: (i) монотерапия изониазидом в течение шести или девяти месяцев или (ii) укороченный режим профилактического лечения на основе рифамицина, при условии, что конкретный штамм чувствителен к этим препаратам. Профилактическое лечение изониазидом (ПЛИ) в течение шести месяцев остается наиболее распространенным режимом лечения в программных условиях, который принят в качестве стандарта ПЛТ как для взрослых, так и для детей, независимо от их статуса ВИЧ, в странах как с низким, так и с высоким уровнем заболеваемости ТБ. Несколько систематических обзоров последовательно продемонстрировали эффективность ПЛИ в профилактике заболевания туберкулезом среди людей, инфицированных M. tuberculosis. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) 2009 г. с участием людей, живущих с ВИЧ, показал, что монотерапия изониазидом снижает общий риск заболевания ТБ на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ: 0,51–0,87), а в группе лиц с положительными результатами ТКП профилактическая эффективность этой терапии достигает 64% (ОР 0,36; 95% ДИ: 0,22–0,61) (44). Кроме того, согласно результатам этого же обзора, эффективность режимов монотерапии изониазидом с ежедневным приемом препарата продолжительностью 6 и 12 месяцев существенно не отличаются друг от друга (ОР 0,58; 95% ДИ: 0,3–1,12). В недавнем систематическом обзоре РКИ также было продемонстрировано, что применение 6-месячного режима способствует значительно более выраженному снижению заболеваемости ТБ у участников по сравнению с плацебо (отношение шансов 0,65; 95% ДИ: 0,50–0,83) (45).
Данные клинических испытаний, накопленные за последние 20 с лишним лет, свидетельствуют о том, что укороченный режим ПЛТ на основе рифамицина по уровню эффективности сопоставим с монотерапией изониазидом и комбинированной терапией рифампицином и изониазидом, независимо от ВИЧ-статуса пациентов (45–48). В качестве однозначных преимуществ этих режимов можно назвать более высокий уровень приверженности лечению (ввиду краткосрочности режима) и меньшее число нежелательных явлений. Применение укороченных режимов лечения на основе рифамицина коррелирует с повышением частоты прохождения полного курса лечения как минимум на 20% (82% вместо 61%) (14). По итогам недавней оценки ВОЗ рекомендовала применять несколько укороченных режимов лечения на основе рифамицина в качестве альтернативы 6-месячному режиму монотерапии изониазидом.
Внешние эксперты, которые были приглашены ВОЗ для проведения консультаций по программам лечения в составе групп по разработке руководства (ГРР), оценили имеющиеся фактические данные по разным вариантам ПЛТ с учетом предпочтений и особенностей получателей такого лечения и ключевых факторов, включая доступность и применимость режима лечения, необходимые ресурсы и возможное влияние на равенство в отношении здоровья. Руководствуясь вышеперечисленными аспектами, члены ГРР рекомендовали различные режимы лечения, польза от применения которых с большой долей вероятности перевешивает возможный отрицательный эффект в виде развития заболевания ТБ или лекарственной токсичности (см. рекомендацию 17 во вставке выше). При выборе режима лечения медицинским работникам и людям, получающим терапию, следует учитывать условия, в которых она будет осуществляться, чтобы повысить вероятность прохождения полного курса лечения. Выбор того или иного режима также зависит от наличия необходимых ресурсов, комбинированных препаратов с фиксированными дозами и лекарственных форм, удобных для применения у детей, а также от приема сопутствующих лекарственных препаратов (включая антиретровирусные препараты (АРВП), препараты, применяемые в рамках заместительной опиоидной терапии, оральные контрацептивы) и приемлемости конкретной терапии для ее получателей с учетом особенностей той или иной страны.
В руководстве 2020 г. расширяется действие ряда предыдущих рекомендаций, касающихся тестирования на туберкулезную инфекцию и вариантов режима ПЛТ в регионах высокого распространения ТБ при условии, что страна или территория, где проводится лечение, располагает возможностями для достоверного исключения заболевания ТБ до начала ПЛТ, ресурсами для надлежащего проведения ПЛТ и возможностями для принятия мер по ограничению риска инфицирования и реинфицирования ТБ. В связи с этим в руководстве особо подчеркивается необходимость мобилизации ресурсов и укрепления системы здравоохранения.
Рекомендации в отношении ПЛИ и других альтернативных режимов уже были включены в предыдущее руководство ВОЗ (40, 49, 50). В обновленной версии руководства ВОЗ за 2020 г. появились два новых режима лечения, которые могут применяться независимо от территории (но при соблюдении определенных условий): (i) 1 месяц терапии рифапентином и изониазидом с ежедневным приемом препаратов (1HP), (ii) 4 месяца монотерапии рифампицином с ежедневным приемом препарата (4R). Кроме того, вместо проведения лечения в течение 3–4 месяцев ВОЗ рекомендует теперь использовать комбинированную схему терапии рифампицином и изониазидом с ежедневным приемом препаратов в течение 3 месяцев (3HR) и монотерапию рифампицином с ежедневным приемом препарата в течение 4 месяцев (4R), поскольку такой подход соответствует обычной продолжительности этих режимов лечения, принятой в настоящее время. Более того, три предыдущие рекомендации относительно использования таких режимов, как 6H, 3HR в возрастной группе младше 15 лет и 3HP для территорий с высоким уровнем распространенности ТБ, которые в прошлой редакции руководства носили самостоятельный характер, теперь представляют собой равноценную альтернативу ПЛТ. Таким образом, согласно обновленной версии рекомендаций, все варианты ПЛТ могут применяться в любых условиях.
В таблице 5.1 ниже перечислены все имеющиеся на сегодняшний день варианты ПЛТ для внедрения и программного широкомасштабного распространения. Национальным программам при этом необходимо оценивать значимость различных факторов, включая национальные особенности, имеющиеся ресурсы и возможности системы здравоохранения страны. Кроме того, благодаря появлению более безопасных и менее продолжительных вариантов лечения работа по внедрению и широкомасштабному распространению укороченных режимов ПЛТ будет способствовать расширению охвата, более тщательному соблюдению режима предписанного лечения и прохождению полного курса терапии.
6 или 9 месяцев монотерапии изониазидом с ежедневным приемом препарата. Так сложилось, что именно этот режим лечения до настоящего времени пользовался наибольшей популярностью во всем мире. Тем не менее, согласно текущим прогнозам, на смену лечению изониазидом всё чаще будут приходить режимы на основе рифамицина, осуществимость и экономическая доступность которых постепенно растет, и ожидается, что в ближайшие годы будут появляться всё новые и новые исследования, посвященные эффективности и безопасности этих режимов в разных группах пациентов. Весьма вероятно, что режимы лечения 6H и 9H будут по-прежнему активно использоваться в рамках ПЛТ, особенно в ситуациях, когда отсутствует возможность использовать режимы на основе рифамицина. В этих случаях для лечения ЛЖВ национальные программы могут рассмотреть возможность использования трехкомпонентного комбинированного режима (ко-тримоксазол, изониазид и B6) вместо монотерапии изониазидом. Препараты для данного комбинированного режима могут быть приобретены по льготной цене через Глобальный механизм обеспечения лекарственными средствами Партнерства «Остановить ТБ» (STBP/GDF) (51). Монотерапия изониазидом является предпочтительным режимом лечения для ВИЧ-инфицированных детей, получающих ингибиторы протеазы (лопинавир/ритонавир), невирапин или ингибиторы интегразы (долутегравир), по причине возможного лекарственного взаимодействия. Монотерапия изониазидом также может использоваться в качестве защитного средства для людей, контактирующих с больными ТБ, у которых лабораторными методами был подтвержден изониазид-чувствительный и рифампицинустойчивый ТБ (ТБ с монорезистентностью к рифампицину). Монотерапия изониазидом также должна обеспечивать защиту тем, кто контактирует с больными изониазид-чувствительным, рифампицин-резистентным ТБ, диагноз которых подтвержден лабораторными методами.
Три месяца терапии рифапентином и изониазидом с еженедельным приемом препаратов или один месяц терапии рифапентином и изониазидом с ежедневным приемом препаратов.Национальные программы могут рассмотреть любой из этих двух режимов лечения, предусматривающих использование рифапентина. Эффективность обоих режимов с точки зрения профилактики ТБ сопоставима с лечением изониазидом, однако на сегодняшний день нет никаких непосредственных подтверждений эффективности, которые были бы получены путем прямого сравнительного исследования режимов 1HP и 3HP (52–54). Ввиду отсутствия данных об оптимальных дозировках режима 1HP для детей в возрасте 12 лет и младше, ВОЗ в настоящее время рекомендует назначать 1HP пациентам в возрасте 13 лет и старше (именно такая возрастная граница использовалась в исследуемой группе в рамках единственного РКИ данного режима, результаты которого опубликованы на сегодняшний день (54)). Помимо этого, в настоящее время рифапентин в таблетках по 150 мг можно приобрести по льготной цене через STBP/GDF или Единый механизм закупок Глобального фонда (55). Ожидается, что в 2020 г. появится комбинированный препарат с фиксированной дозой (КПФД) в таблетированной форме (300 мг рифапентина/300 мг изониазида), который позволит значительно сократить количество таблеток, принимаемых теми, кому назначен режим 3HP. Режим 1HP может использоваться в тех случаях, когда предпочтительнее сократить срок терапии, даже если это повлечет за собой увеличение общего числа доз с 12, предусмотренных в режиме 3HP, до 28 (если, например, речь идет о людях, приговоренных к непродолжительному сроку лишения свободы, или о пациентах, которые ожидают начала терапии ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) или готовятся к трансплантации). Лекарственных форм рифапентина, удобных (например, диспергируемых) для применения у маленьких детей, которые не могут проглотить таблетку, в настоящее время не существует.
Четыре месяца терапии рифампицином с ежедневным приемом препарата. Рифампицин уже много лет применяется для лечения ТБ, и национальные системы закупок имеют обширный опыт его приобретения, но преимущественно в составе других противотуберкулезных препаратов как часть таблетированных КПФД. Рифампицин имеет высокие показатели безопасности по сравнению с изониазидом и отличается более низкой стоимостью, чем рифапентин. Данный режим лечения целесообразно назначать лицам, контактировавшим с пациентами, у которых был подтвержден рифампицин-чувствительный изониазид-устойчивый ТБ (Hr-TB). Одна из основных проблем, связанных с назначением режима 4R, заключается в том, что рифампицин считается лекарственным средством, которое должно быть сохранено в качестве противотуберкулезного препарата первого ряда, и потому возникают опасения, что его применение в рамках ПЛТ может привести к росту устойчивости к рифампицину внутри местных сообществ или будет способствовать ненадлежащему использованию препарата в качестве монотерапии ТБ. В то же время на сегодняшний день нет никаких фактических данных, которые свидетельствовали бы о значительном повышении устойчивости к рифампицину в результате широкомасштабного внедрения услуг ПЛТ. Помимо этого, следует учитывать такие факторы, как межлекарственные взаимодействия с АРВ препаратами (см. раздел, посвященный межлекарственным взаимодействиям, в главе 6), отсутствие лекарственных форм, удобных для применения у маленьких детей, и нехватка монокомпонентных лекарственных форм по причине широкого распространения КПФД, применяемых в рамках лечения ТБ препаратами первого ряда.
Три месяца терапии изониазидом и рифампицином с ежедневным приемом препаратов. Младенцы и маленькие дети (<5 лет) особенно уязвимы вследствие повышенного риска перехода инфекции в заболевание и развития тяжелых форм туберкулеза (таких как туберкулезный менингит и диссеминированный туберкулез). Помимо этого, подтверждение ТБ сопряжено с трудностями по причине олигобациллярного характера этого заболевания (3, 56). Вот почему стратегически важно предупреждать развитие ТБ у детей посредством своевременного профилактического лечения. При назначении ПЛТ детям следует учитывать, что режим 3HR более удобен для детей и легче ими переносится, чем лечение изониазидом, поскольку в настоящее время имеются диспергируемые КПФД, которые могут использоваться для лечения детей младшего возраста. Поскольку данные о дозировках рифапентина для детей младшего возраста на сегодняшний день отсутствуют, в краткосрочной перспективе национальным программам следует рассматривать (57) возможность широкомасштабного применения режима 3HR для профилактики ТБ у детей всех возрастных групп. Дети, чей вес составляет менее 25 кг (включая детей в возрасте младше двух лет), могут получать ту же лекарственную форму RH, которая используется во время поддерживающей фазы противотуберкулезной терапии (R/H, 75/50 мг), а дети с весом более 25 кг могут получать лечение либо в рамках режима 3HP, если он широко используется среди взрослых пациентов, либо в рамках режима 3HR на основе КПФД RH во взрослой дозировке. Дополнительное преимущество КПФД RH в лекарственной форме, удобной для применения у маленьких детей, заключается в том, что этот комбинированный препарат уже включен в национальные цепочки поставок и используется для лечения детей весом менее 25 кг.
Детям, которые получают ингибиторы протеазы и интегразы (например, АРТ с использованием лопинавира/ритонавира, долутегравира или невирапина), может быть назначен шестимесячный курс лечения изониазидом. В то же время, с учетом возможных межлекарственных взаимодействий необходимо внимательно следить за признаками, которые могут указывать на развитие гепатита, вызванного приемом изониазида (см. раздел, посвященный межлекарственным взаимодействиям в главе 6). При этом риск гепатотоксичности у взрослых пациентов при использовании режима лечения 3HR является примерно таким же высоким, как и при использовании режима 6H/9H, и поэтому режим 3HP может быть предпочтительным вариантом.
В среднесрочной и долгосрочной перспективе режим лечения 3HP (или 1HP) может стать предпочтительным вариантом независимо от возрастной группы, при условии появления данных об оптимальной дозировке для детей в возрасте младше двух лет, подтверждения его безопасности и переносимости и наличия диспергируемых лекарственных форм КПФД для HP. Укороченная продолжительность лечения по режиму 3HP и более высокие показатели завершения полного курса терапии в долгосрочной перспективе могут способствовать снижению расходов. А пока детям младшего возраста можно назначать режим 3HR.
