Обратная связь3.4.1 МЛУ/РУ-ТБ как отдельное заболевание или МЛУ/РУ-ТБ с дополнительной устойчивостью
В тех случаях, когда использование короткого режима невозможно, применяется длительный режим. Эффективность последнего выше в том случае, если при его составлении используется достоверная информация о лекарственной чувствительности. Разработка длительных режимов для пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и дополнительной устойчивостью ведется с соблюдением тех же принципов, что и при составлении режимов для других пациентов с МЛУ/РУ-ТБ. Всех пациентов с МЛУ-ТБ следует тестировать на устойчивость как минимум к фторхинолонам до начала лечения МЛУ-ТБ. При рассмотрении режима с амикацином необходимо провести быстрое тестирование на устойчивость к инъекционным препаратам второго ряда. При выборе режима и его состава могут применяться и другие тесты на устойчивость к таким препаратам, как бедаквилин, деламанид, линезолид и пиразинамид, а также анализ сочетаний мутаций, обычно связанных с устойчивостью к изониазиду и этионамиду или протионамиду. Во многих случаях ТЛЧ к другим лекарствам, обычно применяемым при лечении МЛУ-ТБ, оказывается недостаточно надежным для того, чтобы руководствоваться им при составлении режима. В связи с этим для определения вероятной эффективности препаратов могут потребоваться другие методы (см. раздел 3.5). НПТ должна оперативно укрепить потенциал для проведения ТЛЧ и приложить все усилия для обеспечения доступа к одобренным быстрым молекулярным тестам. До тех пор пока не будет обеспечена возможность проведения ТЛЧ к препаратам второго ряда, в том числе к бедаквилину, линезолиду и клофазимину, решения о лечении могут основываться на вероятной устойчивости к препаратам, предполагаемой на основе клинической истории конкретного пациента и данных эпиднадзора по стране или региону.
Анализ трех вопросов в формате PICO относительно продолжительности лечения, проведенный в этом разделе, не показал каких-либо различий в общем количестве неуспешных результатов лечения или возникновения рецидивов при сравнении пациентов с МЛУ-ТБ, имеющих и не имеющих дополнительную лекарственную устойчивость к препаратам второго ряда, включая фторхинолоны и инъекционные препараты. Рекомендация 3.17 не применяется к пациентам с устойчивостью к амикацину и стрептомицину. Для случаев МЛУ/РУ-ТБ с расширенной лекарственной устойчивостью общая продолжительность лечения может превышать 20 месяцев при условии присутствия клинического ответа на лечение.
3.4.2 Рифампицин-устойчивый ТБ
Пациент (ребенок или взрослый), у которого отсутствует устойчивость к изониазиду, должен соблюдать рекомендованный режим лечения МЛУ-ТБ, т. е. либо длительный режим лечения МЛУ-ТБ с добавлением изониазида, либо короткий режим лечения МЛУ-ТБ для отвечающих необходимым критериям категорий пациентов (см. также разделы 1 и 2). Несмотря на то что высокодозный изониазид не входит в группы А–С, так как редко используется в современных длительных режимах лечения взрослых с МЛУ/РУ-ТБ, он все же может использоваться у пациентов с подтвержденной чувствительностью или при наличии мутаций, которые, как правило, не дают полной устойчивости к изониазиду (68). При анализе данных для руководства ВОЗ 2016 г. было показано, что высокодозный изониазид является важным компонентом режимов для детей; на основе этого вывода была сделана экстраполяция о его применении у взрослых (56). В этом анализе применение высокодозного изониазида было связано с успешным лечением детей с подтвержденным МЛУ-ТБ (СОШ = 5,9; 95%-ный доверительный предел [ДП] = 1,7–20,5; Р = 0,007).
3.4.3 Дети
ИДП пациентов на длительных режимах лечения за 2018 г. в основном включали данные взрослых пациентов, и только 181 случай из 13 104 (1,4%) относился к детям и подросткам младше 15 лет. Тем не менее рекомендации ВОЗ в отношении длительных режимов лечения МЛУ-ТБ применимы как к взрослым, так и к детям. Большинство препаратов, используемых в длительных режимах, на протяжении многих лет в аналогичных комбинациях являются частью режимов лечения МЛУ-ТБ как у взрослых, так и у детей. ГРР 2021 г. рекомендовала использовать бедаквилин и деламанид у детей любого возраста (31). Ожидается, что воспроизведение экспозиции деламанида, достигнутой с помощью специальной таблетированной формы с содержанием активного вещества 25 мг, которая была протестирована в испытании на детях в возрасте 3–5 лет, будет сложной задачей с учетом того, что эта дозировка не биоэквивалентна таблетированной форме для взрослых (50 мг), которая была единственным препаратом, доступным на момент проведения испытания (12). Кроме того, есть вероятность, что при попытке разделить таблетку во взрослой дозировке она может раскрошиться, а ее содержимое имеет чрезвычайно горький и неприятный вкус. Помимо этого, при разделении, измельчении или растворении таблетки 50 мг ее биодоступность может измениться. Деламанид чувствителен к окислению и нагреву, поэтому сохранение фрагментов таблеток для приема в любое другое время после первоначального, вероятно, приведет к снижению содержания активного вещества и появлению неизвестных побочных продуктов окисления.
Крайне желательно избегать применения режима с инъекционными препаратами у детей, особенно в младших возрастных группах с легкой формой заболевания (определяемой отсутствием неполноценного питания), с тяжелой формой внелегочного ТБ, с наличием полостей распада на рентгенографии грудной клетки или с ВИЧ-инфекцией. Потеря слуха может оказать перманентное влияние на развитие речи и способность к школьному обучению, поэтому при применении амикацина или стрептомицина у детей необходимо регулярное проведение аудиометрии.
Рекомендации по продолжительности лечения также распространяются на детей. Учитывая, что многим пациентам в детской возрастной группе диагноз может быть поставлен только при клиническом осмотре или они могут иметь внелегочную форму ТБ, ожидается, что продолжительность их лечения в основном будет определяться рекомендацией 3.15 при условии ответа на лечение. У детей без обширного поражения можно рассмотреть сокращение общей продолжительности лечения до менее чем 18 месяцев (см. раздел «Определения»).
3.4.4 Внелегочный ТБ и туберкулезный менингит
Рекомендации ВОЗ в отношении длительных режимов лечения МЛУ-ТБ также применимы к пациентам с внелегочным ТБ. В зависимости от конкретной локализации заболевания может потребоваться корректировка лечения. Лечение менингита при МЛУ/РУ-ТБ эффективнее всего назначать, опираясь на ТЛЧ инфицирующего штамма и знание свойств противотуберкулезных препаратов, которые проникают сквозь гематоэнцефалический барьер. Левофлоксацин и моксифлоксацин (69), а также этионамид или протионамид, циклосерин или теризидон, линезолид и имипенем– циластатин (70, 71) хорошо проникают в ЦНС. У детей с менингитом, принимающих имипенем-циластатин, могут чаще отмечаться судороги (при лечении менингита и у детей предпочтительно использовать меропенем). Высокодозный изониазид и пиразинамид также могут проникать в спинномозговую жидкость в терапевтической концентрации; они могут быть эффективны в случае чувствительности штаммов к ним. Парааминосалициловая кислота и этамбутол плохо проникают в ЦНС и не должны рассматриваться в качестве эффективных средств при менингите, вызванном МЛУ/РУ-ТБ. Амикацин и стрептомицин проникают в ЦНС только при наличии менингеального воспаления. Достаточная информация о проникновении в ЦНС клофазимина, бедаквилина и деламанида отсутствует (72–74). Кроме того, концентрация препарата в спинномозговой жидкости может не отражать его концентрацию в мозговых оболочках или мозге.
3.4.5 Беременность
Амикацин, стрептомицин, протионамид и этионамид обычно противопоказаны во время беременности. Эти препараты, включая инъекционные, обычно противопоказаны во время беременности из-за их потенциального тератогенного воздействия, поэтому в данной подгруппе рекомендация 3.17 будет иметь ограниченное применение. После изменений, внесенных в руководство при пересмотре в 2018 г., ожидается, что эти препараты будут реже использоваться в длительных режимах. Данные о безопасности применения бедаквилина и деламанида в период беременности и грудного вскармливания недостаточно полны. Тем не менее ГРР 2019 г. получила новые фактические данные по итогам обсервационного исследования, проведенного в ЮАР; в них была включена информация о 58 матерях, принимавших бедаквилин во время беременности (51). Результаты этого исследования показали, что воздействие бедаквилина на плод во внутриутробном периоде было связано с низкой массой тела при рождении 10(45% детей, подвергшихся воздействию бедаквилина, имели низкую массу тела при рождении по сравнению с 26% детей, не подвергавшихся воздействию бедаквилина, Р = 0,034) (51). Тем не менее других значительных различий в отношении состояния здоровья младенцев (включая набор массы тела в период до 1 года), исходов беременности или исходов лечения матерей выявлено не было (51). В подобных случаях рекомендуется назначать индивидуальный длительный режим, включая в него компоненты с более подробно изученными показателями безопасности. Результаты лечения и исходы беременностей, а также данные послеродового эпиднадзора в отношении врожденных отклонений необходимо документировать, что поможет при составлении дальнейших рекомендаций по лечению МЛУ-ТБ во время беременности.
3.4.6 ВИЧ-инфекция
Состав режима лечения МЛУ-ТБ для ЛЖВ обычно не имеет существенных отличий от обычного. Внимательный подход позволяет избежать некоторых межлекарственных взаимодействий (например, между бедаквилином и эфавирензом; см. также веб-сайт Ливерпульского университета, посвященный взаимодействиям между препаратами для лечения ВИЧ (36)).
3.4.7 Пациенты с обширным поражением
Продолжительность лечения после конверсии культуры может быть изменена в зависимости от ответа пациента на терапию 11(например, при конверсии культуры до истечения 2 месяцев лечения) и других факторов риска, обусловливающих неэффективность лечения или возникновение рецидива. Необходимо учитывать эти факторы при лечении пациентов с обширным поражением.
3.4.8 Пациенты на режимах без амикацина или стрептомицина
Рекомендация 3.17 не применяется к пациентам на режимах, интенсивный этап которых не содержит инъекционных препаратов. В этом случае продолжительность лечения определяется рекомендациями по общей продолжительности лечения и срокам после конверсии культуры (т. е. рекомендациями 3.15 и 3.16). Предполагается, что в будущем эти рекомендации будут применяться ко все большей доле пациентов, проходящих лечение в рамках полностью пероральных режимов. Если бедаквилин или другие препараты (например, линезолид или деламанид) назначаются только в начале режима, этот период может быть приравнен к «интенсивному этапу» исключительно в том случае, когда одновременно с ними не используется инъекционный препарат, что отражено в метаанализе, использовавшемся при составлении рекомендации 3.17.
10 За низкую массу тела при рождении был принят показатель менее 2500 г.
11 Под «бактериологическим ответом» подразумевается бактериологическая конверсия в отсутствие реверсии; «бактериологическая конверсия» означает ситуацию, при которой пациент с бактериологически подтвержденным ТБ демонстрирует отрицательный результат посева культуры (при ЛУ-ТБ и ЛЧ-ТБ) или анализа мазка (только при ЛЧ-ТБ) не менее чем два раза подряд при взятии проб интервалом не менее чем 7 дней; «бактериологическая реверсия» описывает ситуацию, при которой пациент демонстрирует положительный результат посева культуры (при ЛУ-ТБ и ЛЧ-ТБ) или анализа мазка (только при ЛЧ-ТБ) не менее чем два раза подряд при взятии проб с интервалом не менее чем 7 дней после бактериологической конверсии или при отсутствии бактериологически подтвержденного ТБ (75).