1.2 Сводные данные

В этот раздел вошли формулировки поставленных вопросов в формате PICO, данные и исследования, изученные для поиска ответов на эти вопросы, использованные методы анализа и синтеза данных, обобщенные сведения о желательных и нежелательных эффектах и степени уверенности в фактических данных, а также сводный обзор прочих данных, которые были приняты во внимание при разработке рекомендации. Более подробные фактические данные приведены в веб-приложениях, где содержатся сводные таблицы фактических данных системы GRADE (приложение 3, web-annex 3) и таблицы для принятия решений на основе фактических данных системы GRADE (приложение 3, web-annex 4).

1.2.1 Вопросы PICO

Рекомендация, приведенная в данном разделе, была составлена по итогам оценки перечисленных ниже вопросов в формате PICO. По причине использования различных экспериментальных и контрольных групп вопросы PICO 3, 5 и 6 были разбиты на несколько подвопросов PICO (более подробную информацию см. в тексте и таблице 1.3).

Вопрос PICO № 3–2022 (МЛУ/РУ-ТБ, 2022 г.). Следует ли использовать у пациентов, соответствующих критериям для режима BPaL, режим BPaL со сниженным воздействием линезолида (с точки зрения дозировки или продолжительности приема) вместо исходного режима BPaL?

Вопрос PICO № 4–2022 (МЛУ/РУ-ТБ, 2022 г.). Следует ли использовать у пациентов с пред-ШЛУ-ТБ легких (МЛУ/РУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам) 6-месячный режим с бедаквилином, претоманидом и линезолидом?

Вопрос PICO № 5–2022 (МЛУ/РУ-ТБ, 2022 г.). Следует ли использовать у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ легких и без устойчивости к фторхинолонам 6-месячный режим с бедаквилином, претоманидом и линезолидом?

Вопрос PICO № 6–2022 (МЛУ/РУ-ТБ, 2022 г.). Следует ли использовать у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ легких (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее) 6-месячный режим с бедаквилином, претоманидом и линезолидом с добавлением или без добавления моксифлоксацина (BPaLM) либо клофазимина?

1.2.2 Изученные данные и исследования

Анализ данной группы вопросов в формате PICO, который был проведен на заседании ГРР, организованном ВОЗ в феврале – марте 2022 г., был основан на новых фактических данных, предоставленных организациями MSF (клиническое испытание TB-PRACTECAL) и TB Alliance (испытание ZeNix). Для ряда оценок, относящихся к этому вопросу PICO, были использованы данные из набора индивидуальных данных пациентов (ИДП) ВОЗ за 2021 г. Отбор групп пациентов для участия в этих двух испытаниях проводился в соответствии со строгими критериями включения и исключения; по большей части группы были однородными, с небольшим количеством значимых различий. Основные критерии, применявшиеся в этих испытаниях, представлены в таблице 1.1. Полный перечень критериев исключения см. в приложении 2 и опубликованных протоколах испытаний¹.

Таблица 1.1 Обобщенная информация об основных критериях включения и исключения для испытаний TB–PRACTECAL и ZeNix (полные перечни см. в приложении 2)

Table1-1
 
1.2.2.1 TB-PRACTECAL

Исследование TB–PRACTECAL представляло собой фазы II–III многоцентрового, открытого, рандомизированного, контролируемого многоэтапного испытания в нескольких группах, которое было посвящено оценке коротких режимов с бедаквилином и претоманидом в сочетании с существующими и перепрофилированными противотуберкулезными препаратами (например, линезолидом и клофазимином) для лечения микробиологически подтвержденного МЛУ/РУ-ТБ легких.²

Исследование было разделено на два этапа с плавным переходом между ними. Это означает, что набор в группу прекращался только после принятия решения по итогам анализа первичных данных по состоянию на конец первого этапа. На первом этапе, который был эквивалентен фазе IIb испытания безопасности и предварительной эффективности, пациентам случайным образом назначался один из четырех режимов со стратификацией по месту проведения терапии. Исследуемые режимы включали в себя пероральные формы бедаквилина, претоманида и линезолида. Два режима также содержали моксифлоксацин (группа 1) и клофазимин (группа 2). Основная цель первого этапа заключалась в том, чтобы выбрать режимы лечения для оценки на втором этапе, опираясь на итоговые показатели безопасности и эффективности препаратов после 8 недель применения. Исследуемые группы, не отвечающие заранее определенным критериям безопасности и эффективности, исключались из дальнейшей оценки.

Второй этап исследования был эквивалентен фазе III испытания, посвященной изучению безопасности и эффективности наиболее перспективного режима. Протоколом исследования было предусмотрено, что оценка режима на предмет безопасности и эффективности проводится в сравнении с группой, находящейся на режиме СМП, через 72 недели после рандомизации. Во втором этапе испытания участвовала экспериментальная группа, находившаяся на режиме BPaLM, которую сравнивали с группой, получавшей терапию в соответствии с утвержденным местным СМП, отвечающим рекомендациям ВОЗ по лечению МЛУ/РУ-ТБ и пред-ШЛУ-ТБ на момент проведения испытания (включая режим с инъекционными препаратами продолжительностью 9–12 месяцев; рекомендованный ВОЗ 18–24-месячный режим (до 2019 г.); полностью пероральный 9–12-месячный режим; полностью пероральный 18–20-месячный режим). Набор пациентов в исследование TB–PRACTECAL был прекращен вскоре после того, как независимый комитет по безопасности данных и мониторингу обнаружил, что режим BPaLM превосходит рекомендованный СМП, так как члены комитета сочли, что новые данные вряд ли изменят результаты испытания. Дизайн исследования не предполагал сравнение экспериментальных режимов друг с другом.

К участию в исследовании допускались пациенты в возрасте от 15 лет с бактериологически подтвержденным (молекулярными или фенотипическими методами) ТБ и устойчивостью как минимум к рифампицину, подтвержденной молекулярным или фенотипическим тестом на лекарственную устойчивость. За первичный показатель эффективности был принят совокупный конечный показатель неблагоприятных исходов (неуспешное лечение, летальный исход, прекращение лечения, рецидив или потеря для последующего наблюдение) через 72 недели после рандомизации. Соответствующие вторичные показатели эффективности включали в себя конверсию культуры через 12 и 24 недели, неблагоприятные исходы через 24 недели после рандомизации, неблагоприятные исходы через 108 недель после рандомизации, медианное время до достижения конверсии культуры и рецидивы, произошедшие в экспериментальных группах к 48-й неделе. Участники были случайным образом распределены в пропорции 1:1:1:1 в группы, получающие терапию по стандарту СМП, или одну из трех экспериментальных групп:

  • группа 1: 24 недели B-Pa-Lzd-Mfx (BPaLM);
  • группа 2: 24 недели B-Pa-Lzd-Cfz (BPaLC);
  • группа 3: 24 недели B-Pa-Lzd (BPaL).

Во всех экспериментальных группах линезолид назначался в дозировке 600 мг/сут в течение 16 недель, а затем 300 мг/сут в течение оставшихся 8 недель (или меньше при плохой переносимости). Бедаквилин назначался в дозировке 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, а затем 200 мг 3 раза в неделю в течение 22 недель. Для большинства участников мониторинг безопасности включал в себя неоднократное снятие электрокардиограммы (ЭКГ) в начале исследования, затем каждую неделю до 8-й недели, каждые 4 недели до 24-й недели, а в дальнейшем – каждые 8 недель. Микробиологический мониторинг включал в себя микроскопию мазка и посев культуры в начале исследования и на 7-й день, затем каждые 4 недели до 24-й недели, а в дальнейшем – каждые 8 недель.

1.2.2.2 ZeNix

Исследование ZeNix представляло собой фазу III частично слепого рандомизированного испытания по оценке безопасности и эффективности различных дозировок и продолжительности применения линезолида с добавлением бедаквилина и претоманида для лечения пациентов с МЛУ/РУ-ТБ легких и дополнительной устойчивостью к фторхинолонам (с устойчивостью к инъекционным препаратам или без нее) или пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, имеющих непереносимость терапии либо не реагирующих на лечение. Отобранные для участия пациенты находились в возрасте от 14 лет, имели массу тела от 35 кг, документально подтвержденный ВИЧ-статус и бактериологически подтвержденный положительный результат посева культуры мокроты на ШЛУ-ТБ (согласно определению, использовавшемуся до 2021 г.) или на МЛУ/РУ-ТБ, но с непереносимостью лечения или отсутствием ответа на предшествующее лечение МЛУ/ РУ-ТБ. Основным результатом исследования являлось отсутствие бактериологического ответа, рецидив или неуспешное лечение в период последующего наблюдения длительностью до 26 недель после завершения лечения. Вторичные результаты исследования включали в себя отсутствие бактериологического ответа, рецидив или неуспешное лечение в период последующего наблюдения длительностью до 78 недель после завершения лечения. Пациенты находились на режиме лечения BPaL в течение 26 недель. Каждая из четырех групп получала линезолид в разных дозировках и на протяжении различного периода времени: 1200 мг и 26 недель; 1200 мг и 9 недель; 600 мг и 26 недель; 600 мг и 9 недель. Бедаквилин назначался в дозировке 200 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель, а затем 100 мг 1 раз в сутки в течение 18 недель. Этот график дозировки, не соответствующий зарегистрированным показаниям, был составлен на основе моделирования фармакокинетики альтернативного графика дозировки бедаквилина, обеспечивавшего сопоставимое воздействие и разработанного, чтобы способствовать соблюдению режима лечения и упростить прием препаратов (все препараты принимаются ежедневно на всем протяжении режима) (23).

Мониторинг безопасности включал в себя проведение тестов, оценку лабораторных параметров, снятие ЭКГ, проверку жизненно важных функций и другие виды физикальных обследований в соответствии с графиком (24). Микробиологический мониторинг включал в себя микроскопию мазка, молекулярное тестирование и культуральное исследование с применением жидкой среды перед началом испытания, а также культуральное исследование с применением жидкой среды при всех последующих посещениях пациента (24).

Таблица 1.2 Дозировки, порядок приема препаратов и допустимые изменения режима, обусловленные токсичностью

Table1-2

Вставка 2. Принципы дозирования бедаквилина в испытании ZeNix

Box2
1.2.2.3 ИДП ВОЗ за 2021 г.

В 2021 г. ВОЗ обратилась с публичным призывом предоставить данные, которые можно было бы использовать в качестве контрольной группы (СМП) при сравнении с 6–9-месячными режимами. Эти когорты пациентов получали терапию бедаквилином и линезолидом в течение 6–24 месяцев в соответствии с руководством ВОЗ по лечению ЛУ-ТБ от 2020 г. Из анализа были исключены пациенты, получавшие инъекционные антибиотики.

Вошедшие в анализ наборы данных относились к лицам, находившимся на одном из следующих режимов:

  • 6–12-месячный полностью пероральный режим, включающий как минимум бедаквилин и линезолид;
  • 9–12-месячный рекомендованный ВОЗ (2019 г.) полностью пероральный режим с бедаквилином и другими препаратами, например 4–6 Bdq(6m)-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto / 5m Lfx/Mfx-Cfz-Z-E;
  • рекомендованный ВОЗ (2018 г.) полностью пероральный режим длительностью от 18 месяцев, включающий как минимум бедаквилин и линезолид.

Подробное описание индивидуальных наборов данных, включенных в эту когорту, приведено в плане статистического анализа (веб-приложение 6). Для включения в группу, находившуюся на коротком контрольном режиме (целевой продолжительностью 9–12 месяцев на момент начала лечения), пациенты должны были соответствовать всем перечисленным ниже критериям:

  • продолжительность лечения не превышала 12 месяцев;
  • количество препаратов в курсе лечения составляло 6 или более, включая бедаквилин;
  • если в качестве результата было указано излечение или завершение лечения, продолжительность лечения составляла не менее 8,5 месяца.

Для включения в группу, находившуюся на длительном контрольном режиме (целевой продолжительностью 18–24 месяца), пациенты должны были соответствовать всем перечисленным ниже критериям:

  • отмечены в наборе данных как находившиеся на длительном режиме (при указании режима);
  • продолжительность лечения не превышала 24 месяца;
  • получали не менее 4 препаратов (вне зависимости от чувствительности к препаратам, то есть вероятности их эффективности), включая бедаквилин;
  • если в качестве результата было указано излечение или завершение лечения, продолжительность лечения составляла не менее 17,5 месяца.

Методы, использованные для анализа и синтеза данных

Описательный анализ исходных характеристик участников всех изученных исследований, включая демографические характеристики, результаты диагностических тестов, режимы и исходы лечения.

Сравнительный анализ внутри отдельных исследований и между ними

  • Внутри отдельных исследований – для тех исследований, в которых использовались короткие режимы (продолжительностью 6 месяцев) и соответствующие контрольные режимы, между каждым из коротких и контрольным режимом проводились парные сравнения. Для включенных в анализ РКИ (например, TB-PRACTECAL и NExT) также был рассчитан и представлен первичный результат анализа с предварительно определенными параметрами.
  • Парные сравнения между исследованиями – были проведены сравнения, относящиеся к каждому вопросу PICO, для чего были сопоставлены исходы в когортах, участники которых находились на экспериментальном или контрольном режиме, релевантном для данного вопроса.
1.2.2.4 Статистические модели

В целях сопоставления наборов данных или когорт исходы лечения были представлены в виде нескорректированных и скорректированных отношений рисков (ОР). Скорректированные отношения рисков (СОР) рассчитывались методом логарифмической биноминальной обобщенной линейной регрессии (биноминальное распределение ошибок с функцией логарифмической связи). Заранее определенные потенциальные искажающие факторы были скорректированы путем взвешивания баллов склонности к обратной вероятности. Какие-либо недостатки логарифмической биноминальной модели, связанные с конвергенцией, выявлены не были. В случае приближения коэффициентов исхода лечения к граничным значениям СОР не рассчитывалось; вместо этого приводилось нескорректированное ОР. Для исходов, число случаев которых равнялось нулю, рассчитывалась нескорректированная разница рисков (РР). Для нескорректированных РР или ОР рассчитывались 95%-ные доверительные интервалы (ДИ) с использованием балльного метода. При выборе независимых переменных для расчета показателей склонности исследователи отталкивались от доступных данных и клинических знаний. Независимые переменные, рассматривавшиеся для включения в анализ показателей склонности, включали в себя возраст, пол, результат первичного мазка, ВИЧ-статус (включая получение АРТ), анамнез лечения (в том числе лекарственную устойчивость предыдущей инфекции), индекс массы тела (ИМТ), курение, а также наличие диабета, полостей распада на момент начала исследования, двустороннего поражения легких и устойчивости к фторхинолонам. Для расчета СОР в тех случаях, когда доля недостающих значений искажающих факторов составляла менее 45%, для компенсации этих пропущенных данных применялся метод множественного восстановления данных с помощью цепных уравнений, использующих значения в пределах баллов склонности.

1.2.2.5 Сроки последующего наблюдения для сопоставления режимов

В анализах, проведенных для этого обзора фактических данных, результаты для отдельных когорт были сопоставлены с различными сроками последующего наблюдения после начала лечения. Различия в продолжительности последующего наблюдения были выявлены как между когортами (в диапазоне от 5,5 до 24 месяцев), так и внутри когорт (например, в массив ИДП ВОЗ за 2021 г. входили несколько когорт с различными сроками наблюдения). Период последующего наблюдения был разделен на два периода – от начала до завершения лечения и от завершения лечения до окончания наблюдения. Наблюдение после завершения лечения имело особую важность для коротких режимов, поскольку непродолжительное лечение, при котором M. tuberculosis уничтожается не полностью, может чаще сопровождаться рецидивами. По возможности при сравнении двух групп уделялось внимание равной продолжительности периода наблюдения, что обеспечивало равную вероятность летального исхода или рецидива для участников этих групп. При проведении анализа период последующего наблюдения отсчитывался с даты начала, а не завершения лечения, что позволило свести к минимуму влияние различий между общей продолжительностью наблюдения.

При учете продолжительности последующего наблюдения применялись следующие принципы.

  • По возможности выбирались экспериментальные и контрольные группы с одинаковой общей продолжительностью наблюдения, чтобы обеспечить одинаковую вероятность неблагоприятного (например, летального) исхода в обеих группах.
  • Продолжительность наблюдения для всех когорт была ограничена 24 месяцами с начала лечения. Для анализа не использовались ситуации, в которых и экспериментальная, и контрольная когорта находились под наблюдением дольше 24 месяцев. Данные, полученные по итогам испытаний противотуберкулезной терапии, показывают, что значительная доля рецидивов возникает в течение 12 или даже 6 месяцев после прекращения лечения (25).
  • Среди первичных анализов были отобраны варианты с оптимальным числом участников в обеих группах. Для коротких режимов (продолжительностью 6–9 месяцев) в сравнение был включен период последующего наблюдения, позволяющий зафиксировать возникновение рецидивов.

Там, где это было возможно, проводились дополнительные анализы чувствительности, в которых оценивалось влияние продолжительности последующего наблюдения на исходы лечения.

Сводная информация о желательных и нежелательных эффектах и степень уверенности в фактических данных

Фактические данные о новых режимах для поиска ответов на вопросы PICO были извлечены из материалов двух испытаний. Эти материалы включали в себя информацию о 419 из 423 участников четырех групп в испытании TB-PRACTECAL и о 172 из 181 участника четырех групп в испытании ZeNix³.

Данные пациентов из соответствующих групп этих испытаний использовались для сопоставлений, по итогам которых были сделаны выводы и итоговые рекомендации относительно использования режима BPaLM/BPaL. Хотя дизайн испытания TB-PRACTECAL не предполагал сравнения экспериментальных групп друг с другом и с группой СМП, между различными группами участников испытания и группой, находившейся на режиме BPaLM (подвопросы PICO №№ 6.2–6.6), было проведено сопоставление, которое помогло группе принять окончательное решение.

1.2.2.6 Подвопрос PICO № 3.2

В рамках одной и той же популяции пациентов – участников испытания ZeNix с МЛУ/ РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам было проведено сравнение между группой BPaL 1200–9 (принимавшей 1200 мг линезолида в сутки в течение 9 недель) и группой BPaL 1200–26 (принимавшей 1200 мг линезолида в сутки в течение 26 недель). Первичный анализ был проведен через 12 месяцев после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaL с линезолидом 1200–9 (n = 43), по сравнению с участниками, имевшими тот же характер лекарственной устойчивости и находившимися на режиме BPaL с линезолидом 1200–26 (n = 44), продемонстрировали:

  • более низкий показатель успешных исходов лечения (93% против 98%), что соответствует относительному снижению на 5% (ОР = 0,95, 95%-ный ДИ = 0,87–1,05);
  • более высокий показатель безрезультатного лечения и рецидива (4,7% против 2,3%), что соответствует двукратному относительному повышению (ОР = 2,1, 95%-ный ДИ = 0,19–22);
  • более высокий показатель летальных исходов (2,3% против 0%), что соответствует абсолютному повышению на 2% (РР = 0,02, 95%-ный ДИ = −0,06–0,12);
  • одинаковый показатель потери для последующего наблюдения (0% против 0%), что соответствует нулевой абсолютной разнице (РР = 0,02, 95%-ный ДИ = −0,08–0,08);
  • более низкий показатель возникновения нежелательных реакций (16% против 18%), что соответствует относительному снижению на 10% (ОР = 0,90, 95%-ный ДИ = 0,36–2,3);
  • одинаковый показатель усиления лекарственной устойчивости (0% против 0%), что соответствует нулевой абсолютной разнице (РР = 0,00, 95%-ный ДИ = −0,08–0,08).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaL с линезолидом 1200–9 по сравнению с режимом BPaL с линезолидом 1200–26 имеет небольшие преимущества и умеренные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaL с линезолидом 1200–26, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Взрослым пациентам с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ в рамках режима BPaL рекомендуется применять линезолид в дозировке 1200 мг в течение 26 недель вместо 9 недель. 

1.2.2.7 Подвопрос PICO № 3.3

В рамках одной и той же популяции пациентов – участников испытания ZeNix с МЛУ/ РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам было проведено сравнение между группой BPaL 600–26 (принимавшей 600 мг линезолида в сутки в течение 26 недель) и группой BPaL 1200–26 (принимавшей 1200 мг линезолида в сутки в течение 26 недель). Первичный анализ был проведен через 12 месяцев после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaL с линезолидом 600–26 (n = 43), по сравнению с участниками, имевшими тот же характер лекарственной устойчивости и находившимися на режиме BPaL с линезолидом 1200–26 (n = 44), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (100% против 98%), что соответствует относительному повышению на 2% (ОР = 1,02, 95%-ный ДИ = 0,98–1,07);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (0% против 2,3%), что соответствует абсолютному снижению на 2% (ОР = −0,02, 95%-ный ДИ = −0,12–0,06);
  • более низкий показатель возникновения нежелательных реакций уровня 3–5 (14% против 18,6%), что соответствует относительному снижению на 23% (ОР = 0,77, 95%-ный ДИ = 0,29–2,03);
  • одинаковые показатели летальных исходов (0% против 0%), потери для последующего наблюдения (0% против 0%) и усиления устойчивости (0% против 0%).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26 по сравнению с режимом BPaL с линезолидом 1200–26 имеет умеренные преимущества и несущественные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Взрослым пациентам с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ в рамках режима BPaL рекомендуется применять линезолид в течение 26 недель в дозировке 600 мг вместо 1200 мг.

1.2.2.8 Подвопрос PICO № 3.4

В рамках одной и той же популяции пациентов – участников испытания ZeNix с МЛУ/ РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам было проведено сравнение между группой BPaL 600–9 (принимавшей 600 мг линезолида в сутки в течение 9 недель) и группой BPaL 1200–26 (принимавшей 1200 мг линезолида в сутки в течение 26 недель). Первичный анализ был проведен через 12 месяцев после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaL с линезолидом 600–9 (n = 42), по сравнению с участниками, имевшими тот же характер лекарственной устойчивости и находившимися на режиме BPaL с линезолидом 1200–26 (n = 44), продемонстрировали:

  • более низкий показатель успешных исходов лечения (93% против 98%), что соответствует относительному снижению на 5% (ОР = 0,95, 95%-ный ДИ = 0,86–1,05);
  • более высокий показатель безрезультатного лечения и рецидива (4,8% против 2,3%), что соответствует двукратному повышению (ОР = 2,10, 95%-ный ДИ = 0,20–22,26);
  • более высокий показатель потери для последующего наблюдения (2,4% против 0%), что соответствует абсолютному повышению на 2% (РР = 0,02, 95%-ный ДИ = −0,06–0,12);
  • более низкий показатель возникновения нежелательных реакций уровня 3–5 (14,3% против 18,2%), что соответствует относительному снижению на 21% (ОР = 0,79, 95%-ный ДИ = 0,30–2,07);
  • одинаковые показатели летальных исходов (0% против 0%) и усиления устойчивости (0% против 0%).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaL с линезолидом 600–9 по сравнению с режимом BPaL с линезолидом 1200–26 имеет небольшие преимущества и умеренные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaL с линезолидом 1200–26, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Взрослым пациентам с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ в рамках режима BPaL рекомендуется применять линезолид в течение 26 недель в дозировке 1200 мг вместо 9 недель в дозировке 600 мг.

1.2.2.9 Вопрос PICO № 3: промежуточный обобщенный вывод

Оценка вопроса PICO № 3 позволила принять решение относительно оптимальной дозировки и продолжительности приема линезолида в рамках режима BPaLM/BPaL, а также сузить круг режимов для последующего сравнения с экспериментальным режимом, включающим данную дозировку и имеющим данную продолжительность приема линезолида, – режимом BPaL (600 мг, 26 недель). 

1.2.2.10 Подвопрос PICO № 4.1

Было проведено сравнение между группой участников испытания ZeNix BPaL 600–26 (состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и устойчивостью к фторхинолонам, которые принимали 600 мг линезолида в сутки в течение 26 недель) и когортой пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и устойчивостью к фторхинолонам из ИДП за 2021 г., находившихся на длительных режимах лечения МЛУ/РУ-ТБ, которые были разработаны в соответствии с рекомендациями ВОЗ от 2020 г. Первичный анализ был проведен через 18 месяцев после начала лечения.

Пациенты с пред-ШЛУ-ТБ легких (МЛУ/РУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам), находившиеся на режиме BPaL 600–26 (n = 33), по сравнению с участниками, находившимися на длительных режимах лечения МЛУ/РУ-ТБ (n = 839), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (100% против 75%), что соответствует относительному повышению на 34% (ОР = 1,34, 95%-ный ДИ = 1,20–1,40);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (0% против 6,6%), что соответствует абсолютному снижению на 72% (ОР = −0,07, 95%-ный ДИ = −0,08–−0,04);
  • более низкий показатель летальных исходов (0% против 9,9%), что соответствует абсолютному снижению на 10% (РР = −0,10, 95%-ный ДИ = −0,12–−0,01);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (0% против 9,1%), что соответствует абсолютному снижению на 9% (РР = −0,09, 95%-ный ДИ = −0,11–−0,01);
  • более высокий показатель возникновения нежелательных реакций (15% против 4,4%), что соответствует повышению в 3,4 раза (ОР = 3,44, 95%-ный ДИ = 1,44–8,17);
  • более низкий показатель усиления лекарственной устойчивости (0% против 7,4%), что соответствует абсолютному снижению на 7% (РР = −0,07, 95%-ный ДИ = −0,09–−0,03).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26 по сравнению с рекомендованными ВОЗ длительными режимами имеет значительные преимущества и умеренные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид и линезолид» (BPaL) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо более длительного (18-месячного) режима пациентам с МЛУ/ РУ-ТБ и устойчивостью к фторхинолонам (пред-ШЛУ-ТБ), которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца.

1.2.2.11 Вопрос PICO № 4: промежуточный вывод

По результатам оценки вопроса PICO № 4 была принята условная рекомендация о применении режима BPaL (600 мг, 26 недель) вместо рекомендуемых в настоящее время длительных режимов у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и дополнительной устойчивостью к фторхинолонам (пред-ШЛУ-ТБ).

1.2.2.12 Подвопрос PICO № 5.1

Было проведено сравнение между группой участников испытания ZeNix BPaL 600–26 (состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам, которые принимали 600 мг линезолида в сутки в течение 26 недель) и когортой пациентов с МЛУ/РУ-ТБ без устойчивости к фторхинолонам, которые проходили лечение в ЮАР в соответствии с рекомендованным ВОЗ 9-месячным режимом, включавшим 4 месяца приема этионамида. Первичный анализ был проведен через 12 месяцев после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaL 600–26 (n  =  43), по сравнению с участниками с МЛУ/ РУ-ТБ (без устойчивости к фторхинолонам), находившимися на 9-месячном режиме с этионамидом (n = 785), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (100% против 69%), что соответствует относительному повышению на 45% (ОР = 1,45, 95%-ный ДИ = 1,32–1,53);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (0% против 1,3%), что соответствует абсолютному снижению на 1% (ОР = −0,01, 95%-ный ДИ = −0,02–0,07);
  • более низкий показатель летальных исходов (0% против 19%), что соответствует абсолютному снижению на 19% (РР = −0,19, 95%-ный ДИ = −0,22–−0,1);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (0% против 11%), что соответствует абсолютному снижению на 11% (РР = −0,11, 95%-ный ДИ = −0,14–−0,03);
  • одинаковый показатель усиления лекарственной устойчивости (0% против 0%), что соответствует нулевой абсолютной разнице (РР = 0,00, 95%-ный ДИ = −0,01–0,08).

Нежелательные реакции уровня 3–5 были выявлены у 14% участников, находившихся на режиме BPaL 600–26, однако сравнение провести не удалось по причине отсутствия данных об участниках, находившихся на 9-месячном режиме с этионамидом.

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26 по сравнению с рекомендованным ВОЗ 9-месячным режимом с этионамидом имеет значительные преимущества и умеренные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид и линезолид» (BPaL) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо 9-месячного режима с этионамидом пациентам с МЛУ/РУ-ТБ без устойчивости к фторхинолонам, которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца.

1.2.2.13 Подвопрос PICO № 5.2

Было проведено сравнение между группой участников испытания ZeNix BPaL 600–26 (состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам, которые принимали 600 мг линезолида в сутки в течение 26 недель) и когортой пациентов с МЛУ/РУ-ТБ без устойчивости к фторхинолонам из ИДП за 2021 г., находившихся на длительных режимах лечения МЛУ/РУ-ТБ, которые были разработаны в соответствии с рекомендациями ВОЗ от 2020 г. Первичный анализ был проведен через 18 месяцев после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaL 600–26 (n  =  43), по сравнению с участниками с МЛУ/ РУ-ТБ (без устойчивости к фторхинолонам), находившимися на рекомендованных ВОЗ длительных режимах (n = 850), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (98% против 74%), что соответствует относительному повышению на 32% (ОР = 1,32, 95%-ный ДИ = 1,19–1,39);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (2,3% против 3,3%), что соответствует относительному снижению на 29% (ОР = 0,71, 95%-ный ДИ = 0,12–3,8);
  • более низкий показатель летальных исходов (0% против 11%), что соответствует абсолютному снижению на 11% (РР = −0,11, 95%-ный ДИ = −0,13–−0,03);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (0% против 12%), что соответствует абсолютному снижению на 12% (РР = −0,12, 95%-ный ДИ = −0,14–−0,04); 
  • более высокий показатель возникновения нежелательных реакций уровня 3–5 (14% против 5%), что соответствует четырехкратному относительному повышению (СОР = 3,99, 95%-ный ДИ = 1,67–9,57); 
  • более низкий показатель усиления лекарственной устойчивости (0% против 2,4%), что соответствует абсолютному снижению на 2% (РР = −0,02, 95%-ный ДИ = −0,04–0,06). 

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26 по сравнению с рекомендованными ВОЗ длительными режимами имеет значительные преимущества и умеренные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид и линезолид» (BPaL) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо более длительных (18-месячных) режимов пациентам с МЛУ/ РУ-ТБ без устойчивости к фторхинолонам, которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца.

1.2.2.14 Подвопрос PICO № 5.3 

Было проведено сравнение между группой участников испытания ZeNix BPaL 600–26 (состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам, которые принимали 600 мг линезолида в сутки в течение 26 недель) и когортой пациентов с МЛУ/РУ-ТБ без устойчивости к фторхинолонам, которые проходили лечение в ЮАР в соответствии с 9-месячным режимом, включавшим 2 месяца приема линезолида. Первичный анализ был проведен через 12 месяцев после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaL с линезолидом 600–26 (n  =  43), по сравнению с участниками с МЛУ/РУ-ТБ (без устойчивости к фторхинолонам), находившимися на 9-месячном режиме с линезолидом (n = 4216), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (100% против 66%), что соответствует относительному повышению на 52% (ОР = 1,52, 95%-ный ДИ = 1,38–1,55);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (0% против 1,2%), что соответствует абсолютному снижению на 1% (ОР = −0,01, 95%-ный ДИ = −0,02–0,07);
  • более низкий показатель летальных исходов (0% против 18%), что соответствует абсолютному снижению на 18% (РР = −0,18, 95%-ный ДИ = −0,19–−0,1);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (0% против 15%), что соответствует абсолютному снижению на 15% (РР = −0,15, 95%-ный ДИ = −0,16–−0,07);
  • более высокий показатель возникновения нежелательных реакций уровня 3–5 (14% против 4,9%), что соответствует трехкратному повышению (СОР = 2,92, 95%-ный ДИ = 1,38–6,18);
  • более низкий показатель усиления лекарственной устойчивости (0% против 0,6%), что соответствует абсолютному снижению на 1% (РР = −0,01, 95%-ный ДИ = −0,01–0,08).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26 по сравнению с 9-месячным режимом с линезолидом имеет значительные преимущества и умеренные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaL с линезолидом 600–26, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид и линезолид» (BPaL) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо 9-месячного режима с линезолидом пациентам с МЛУ/РУ-ТБ без устойчивости к фторхинолонам, которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца.

1.2.2.15 Вопрос PICO № 5: промежуточный обобщенный вывод

По результатам трех оценок вопроса PICO № 5 была принята условная рекомендация о применении режима BPaL (600 мг, 26 недель) вместо рекомендуемого в настоящее время 9-месячного режима с этионамидом (подвопрос PICO № 5.1), длительных (18-месячных) режимов (подвопрос PICO № 5.2) и нового 9-месячного режима, в котором этионамид был заменен на 2 месяца линезолида (подвопрос PICO № 5.3) у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ легких без устойчивости к фторхинолонам.

1.2.2.16 Подвопрос PICO № 6.1

Было проведено сравнение между группой участников испытания TB-PRACTECAL, находившейся на режиме BPaLM и состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам (МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ), и контрольной группой испытания TB-PRACTECAL, которая состояла из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ, получавших лечение в рамках различных режимов, отвечающих СМП и рекомендованных ВОЗ на момент проведения испытания (включая 9–12-месячный режим с инъекционными препаратами; рекомендованный ВОЗ (до 2019 г.) 18–24-месячный режим; 9–12-месячный полностью пероральный режим и 18–20-месячный полностью пероральный режим). Первичный анализ был проведен через 72 недели после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaLM (n = 62), по сравнению с участниками, находившимися на рекомендованных ВОЗ режимах, отвечающих СМП и использовавшихся в испытании TB-PRACTECAL (n = 66), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (89% против 52%), что соответствует относительному повышению на 73% (СОР = 1,73, 95%-ный ДИ = 1,31–2,27);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (8% против 26%), что соответствует относительному снижению на 74% (СОР = 0,26, 95%-ный ДИ = 0,10–0,71);
  • более низкий показатель летальных исходов (0% против 3,0%), что соответствует абсолютному снижению на 3% (РР = −0,03, 95%-ный ДИ = −0,10–−0,03);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (3,2% против 20%), что соответствует относительному снижению на 84% (ОР = 0,16, 95%-ный ДИ = 0,04–0,61);
  • более низкий показатель возникновения нежелательных реакций уровня 3–5 (21% против 51%), что соответствует относительному снижению на 59% (СОР = 0,41, 95%-ный ДИ = 0,26–0,63);
  • более низкий показатель усиления лекарственной устойчивости (0% против 1,9%), что соответствует абсолютному снижению на 2% (РР = −0,02, 95%-ный ДИ = −0,07–0,02).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaLM по сравнению с рекомендованными ВОЗ режимами, отвечающими СМП, имеет значительные преимущества и несущественные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaLM, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид, линезолид и моксифлоксацин» (BPaLM) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо 9-месячного или более длительного (18-месячного) режима пациентам с МЛУ/РУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам или без нее, которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца.

1.2.2.17 Подвопрос PICO № 6.2

Было проведено сравнение между группой участников испытания TB-PRACTECAL, находившейся на режиме BPaLM и состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам (МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ), и группой участников испытания TB-PRACTECAL, находившейся на режиме BPaL и состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ. Первичный анализ был проведен через 72 недели после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaLM (n = 62), по сравнению с участниками, находившимися на режиме BPaL в рамках испытания TB-PRACTECAL (n = 60), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (89% против 77%), что соответствует относительному повышению на 15% (СОР = 1,15, 95%-ный ДИ = 0,95–1,38);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (8,1% против 13%), что соответствует относительному снижению на 47% (СОР = 0,53, 95%-ный ДИ = 0,17–1,63);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (3,2% против 10%), что соответствует относительному снижению на 68% (СОР = 0,32, 95%-ный ДИ = 0,08–1,34);
  • одинаковый показатель летальных исходов (0% против 0%), что соответствует нулевой абсолютной разнице (РР = 0,00, 95%-ный ДИ = −0,06–0,06);
  • более высокий показатель возникновения нежелательных реакций уровня 3–5 (21% против 20%), что соответствует относительному повышению на 7% (СОР = 1,07, 95%-ный ДИ = 0,62–1,88);
  • более низкий показатель усиления лекарственной устойчивости (0% против 2,9%), что соответствует абсолютному снижению на 3% (РР = −0,03, 95%-ный ДИ = −0,08–0,01).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaLM по сравнению с режимом BPaL имеет умеренные преимущества и небольшие нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaLM, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид, линезолид и моксифлоксацин» (BPaLM) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо режима BPaL пациентам с МЛУ/ РУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам или без нее, которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца.

1.2.2.18 Подвопрос PICO № 6.3

Было проведено сравнение между группой участников испытания TB-PRACTECAL, находившейся на режиме BPaLM и состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам (МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ), и группой участников испытания TB-PRACTECAL, находившейся на режиме BPaLC и состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ. Первичный анализ был проведен через 72 недели после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaLM (n = 62), по сравнению с участниками, находившимися на режиме BPaLC в рамках испытания TB-PRACTECAL (n = 64), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (89% против 81%), что соответствует относительному повышению на 11% (СОР = 1,11, 95%-ный ДИ = 0,94–1,31);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (8,1% против 9,4%), что соответствует относительному снижению на 30% (СОР = 0,70, 95%- ный ДИ = 0,2–2,29);
  • более низкий показатель летальных исходов (0% против 1,6%), что соответствует абсолютному снижению на 2% (РР = −0,02, 95%-ный ДИ = −0,08–−0,04);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (3,2% против 7,8%), что соответствует относительному снижению на 59% (ОР = 0,41, 95%-ный ДИ = 0,09–1,77);
  • более низкий показатель возникновения нежелательных реакций уровня 3–5 (21% против 34%), что соответствует относительному снижению на 39% (СОР = 0,61, 95%-ный ДИ = 0,37–1,00);
  • более низкий показатель усиления лекарственной устойчивости (0% против 1,9%), что соответствует абсолютному снижению на 2% (РР = −0,02, 95%-ный ДИ = −0,07–0,02).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaLM по сравнению с режимом BPaLC имеет умеренные преимущества и несущественные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaLM, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид, линезолид и моксифлоксацин» (BPaLM) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо режима BPaLС пациентам с МЛУ/РУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам или без нее, которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца.

1.2.2.19 Подвопрос PICO № 6.4

Было проведено сравнение между группой участников испытания TB-PRACTECAL, находившейся на режиме BPaLС и состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам (МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ), и контрольной группой испытания TB-PRACTECAL, которая состояла из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ, получавших лечение в рамках различных режимов, отвечающих СМП и рекомендованных ВОЗ на момент проведения испытания (включая 9–12-месячный режим с инъекционными препаратами; рекомендованный ВОЗ (до 2019 г.) 18–24-месячный режим; 9–12-месячный полностью пероральный режим и 18–20-месячный полностью пероральный режим). Первичный анализ был проведен через 72 недели после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaLC (n = 64), по сравнению с участниками, находившимися на рекомендованных ВОЗ режимах, отвечающих СМП и использовавшихся в испытании TB-PRACTECAL (n = 66), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (81% против 52%), что соответствует относительному повышению на 55% (СОР = 1,55, 95%-ный ДИ = 1,15–2,11);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (9,4% против 26%), что соответствует относительному снижению на 66% (СОР = 0,34, 95%-ный ДИ = 0,14–0,87);
  • более низкий показатель летальных исходов (1,6% против 3,0%), что соответствует относительному снижению на 48% (ОР = 0,52, 95%-ный ДИ = 0,07–3,85);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (7,8% против 20%), что соответствует относительному снижению на 57% (СОР = 0,43, 95%-ный ДИ = 0,15–1,23);
  • более низкий показатель возникновения нежелательных реакций уровня 3–5 (34% против 51%), что соответствует относительному снижению на 33% (СОР = 0,67, 95%-ный ДИ = 0,46–0,97);
  • более высокий показатель усиления лекарственной устойчивости (1,9% против 1,9%), что соответствует относительному повышению на 4% (ОР = 1,04, 95%-ный ДИ = 0,19–5,80).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaLС по сравнению с рекомендованными ВОЗ режимами, отвечающими СМП, имеет значительные преимущества и несущественные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaLС вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид, линезолид и клофазимин» (BPaLC) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо 9-месячного или более длительного (18-месячного) режима пациентам с МЛУ/РУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам или без нее, которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца (данную рекомендацию отменяют выводы, сделанные в отношении подвопросов PICO №№ 6.5 и 6.6).

1.2.2.20 Подвопрос PICO № 6.5

Было проведено сравнение между группой участников испытания TB-PRACTECAL, находившейся на режиме BPaLC и состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и наличием (или отсутствием) устойчивости к фторхинолонам (МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ), и группой участников испытания TB-PRACTECAL, находившейся на режиме BPaL и состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ. Первичный анализ был проведен через 72 недели после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ легких, находившиеся на режиме BPaLC (n = 64), по сравнению с участниками, находившимися на режиме BPaL 600–300 (n = 60), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (81% против 77%), что соответствует относительному повышению на 4% (СОР = 1,04, 95%-ный ДИ = 0,84–1,30);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (9,4% против 13%), что соответствует относительному снижению на 14% (СОР = 0,86, 95%-ный ДИ = 0,28–2,69);
  • более высокий показатель летальных исходов (1,6% против 0%), что соответствует абсолютному повышению на 2% (РР = 0,02, 95%-ный ДИ = −0,05–0,08);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (7,8% против 10%), что соответствует относительному снижению на 28% (СОР = 0,72, 95%-ный ДИ = 0,21–2,47);
  • более высокий показатель возникновения нежелательных реакций (34% против 20%), что соответствует относительному повышению на 64% (СОР = 1,64, 95%- ный ДИ = 0,97–2,79);
  • более низкий показатель усиления лекарственной устойчивости (1,9% против 2,9%), что соответствует относительному снижению на 35% (ОР = 0,65, 95%-ный ДИ = 0,13–3,21).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaLC по сравнению с режимом BPaL имеет небольшие преимущества и небольшие нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. С точки зрения влияния на здоровье человека было невозможно отдать предпочтение экспериментальному или контрольному режиму; однако, приняв во внимание более высокую стоимость экспериментального режима, большее количество таблеток и меньшую приемлемость, обусловленную окрашиванием кожи и другими потенциальными нежелательными эффектами клофазимина, в отсутствие существенных общих преимуществ с точки зрения влияния на здоровье группа вынесла рекомендацию против экспериментального режима.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид и линезолид» (BPaL) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо режима BPaLC пациентам с МЛУ/РУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам или без нее, которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца.

1.2.2.21 Подвопрос PICO № 6.6

Было проведено сравнение между группой участников испытания TB-PRACTECAL, находившейся на режиме BPaL и состоявшей из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ и наличием или отсутствием устойчивости к фторхинолонам (МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ), и контрольной группой испытания TB-PRACTECAL, которая состояла из пациентов с МЛУ/РУ-ТБ или пред-ШЛУ-ТБ, получавших лечение в рамках различных режимов, отвечающих СМП (включая 9–12-месячный режим с инъекционными препаратами; рекомендованный ВОЗ (до 2019 г.) 18–24-месячный режим; 9–12-месячный полностью пероральный режим и 18–20-месячный полностью пероральный режим). Первичный анализ был проведен через 72 недели после начала лечения.

Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ (с устойчивостью к фторхинолонам или без нее), находившиеся на режиме BPaL (n = 60), по сравнению с участниками, находившимися на рекомендованных ВОЗ режимах, отвечающих СМП и использовавшихся в испытании TB-PRACTECAL (n = 66), продемонстрировали:

  • более высокий показатель успешных исходов лечения (77% против 52%), что соответствует относительному повышению на 47% (СОР = 1,47, 95%-ный ДИ = 1,09–1,99);
  • более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (13% против 26%), что соответствует относительному снижению на 48% (СОР = 0,52, 95%-ный ДИ = 0,22–1,18);
  • более низкий показатель летальных исходов (0% против 3,0%), что соответствует абсолютному снижению на 3% (РР = −0,03, 95%-ный ДИ = −0,10–−0,03);
  • более низкий показатель потери для последующего наблюдения (10% против 20%), что соответствует относительному снижению на 40% (СОР = 0,60, 95%- ный ДИ = 0,24–1,56);
  • более низкий показатель возникновения нежелательных реакций (20% против 51%), что соответствует относительному снижению на 62% (ОР = 0,38, 95%-ный ДИ = 0,24–0,60);
  • более высокий показатель усиления лекарственной устойчивости (2,9% против 1,9%), что соответствует относительному повышению на 59% (ОР = 1,59, 95%- ный ДИ = 0,32–7,84).

ГРР пришла к выводу о том, что режим BPaL по сравнению с рекомендованными ВОЗ режимами, отвечающими СМП, имеет значительные преимущества и несущественные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных группа приняла решение о том, что режим BPaL, вероятно, является более предпочтительным с точки зрения влияния на здоровье человека.

Вывод

Режим «Бедаквилин, претоманид и линезолид» (BPaL) продолжительностью 6 месяцев рекомендуется вместо 9-месячного или более длительного (18-месячного) режима пациентам с МЛУ/РУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам или без нее, которые либо не принимали бедаквилин и линезолид ранее, либо принимали эти препараты в течение менее чем 1 месяца.

1.2.2.22 Вопрос PICO № 6: промежуточный обобщенный вывод

Основная оценка, определившая общее решение, проводилась в отношении подвопроса PICO № 6.1; по ее результатам была принята условная рекомендация о применении режима BPaLM вместо принятого на местах сочетания режимов, отвечающих СМП и соответствующих рекомендациям ВОЗ относительно режимов продолжительностью 9 месяцев или более. Оценка экспериментальных режимов в сравнении друг с другом и с режимами, отвечающими СМП, которая была проведена в рамках поиска ответов на подвопросы PICO №№ 6.2–6.6, помогла группе экспертов принять окончательное решение.

1.2.2.23 Другие сводные данные

Помимо этого, в контексте данных вопросов PICO ГРР проанализировала следующие дополнительные данные: анализ экономической эффективности, исследование приемлемости и вероятности внедрения режима BPaL, результаты моделирования фармакокинетики, основанные на фармакокинетической токсикодинамической модели, а также краткий обзор сведений, касающихся потенциального токсического воздействия претоманида на репродуктивную функцию. Какие-либо дополнительные данные исследований на момент изучения подвопросов PICO №№ 3.2–3.5 отсутствовали.

1.2.2.24 Данные о фармакокинетике

На одном из подготовительных вебинаров группе экспертов ГРР были переданы предварительные данные исследования фармакокинетики, являвшегося частью испытания TB-PRACTECAL. Окончательные результаты этого вспомогательного исследования были недоступны на момент проведения оценки и поэтому не могли быть учтены в полной мере.

Фармакокинетика линезолида варьирует в значительной степени; его эффективность и токсичность зависят от таких факторов, как чувствительность патогена, экспозиция препарата и комбинация сопутствующих лекарств. Токсичность линезолида, особенно при приеме в больших дозах и на протяжении длительного времени, хорошо известна. Для ее снижения был предложен широкий спектр стратегий. Однако в условиях клинических испытаний (за исключением доступных данных по исследованиям ZeNix и TB-PRACTECAL) ни одна из таких стратегий проверена не была⁴.

1.2.2.25 Данные о токсическом воздействии претоманида на репродуктивную функцию

Была проведена оценка новых данных о безопасности претоманида, основанная на проверке уровней гормонов в рамках четырех клинических испытаний и обследованиях отцовства. Полученные данные позволили существенно смягчить существовавшие ранее опасения относительно токсического воздействия на репродуктивную функцию, которое наблюдалось при исследованиях на животных⁵, и предположить, что негативное влияние препарата на фертильность мужчин маловероятно. В настоящее время проводится исследование спермы у мужчин, проходящих терапию с претоманидом, которое должно дать ответы на все оставшиеся вопросы. Ниже кратко изложены доклинические и клинические данные, имеющие отношение к токсическому влиянию претоманида на функции яичек:

  • токсикологические исследования на грызунах – получены доказательства прямого токсического влияния на функции яичек;
  • токсикологические исследования на обезьянах – доказательств прямого токсического влияния на функции яичек отсутствуют; аномальные результаты спермограммы считаются вторичными по отношению к ухудшению физического состояния;
  • данные об уровнях гормонов по результатам клинических исследований – какие-либо изменения уровней фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и ингибина B, которые свидетельствовали бы о токсическом влиянии на функции яичек, отсутствуют;
  • обследование отцовства – 38 мужчин (12%), получавших претоманид в течение 4–6 месяцев в рамках исследования, стали отцами 44 детей;
  • исследование спермы – в настоящее время проводится исследование по оценке качества спермы у мужчин, проходящих терапию претоманидом.
1.2.2.26 Потребности в ресурсах и экономическая эффективность

Ориентировочная стоимость режимов для взрослых в ценах Глобального механизма обеспечения лекарственными средствами (GDF) ⁶составляет около 688 долл. США для BPaL (600–26), 716 долл. США для BPaLM (600–26), в среднем 771 долл. США для длительных режимов (в зависимости от их продолжительности и состава) и 535–557 долл. США для 9-месячных режимов. Для более подробного анализа потребностей в ресурсах и экономической эффективности были доступны данные трех исследований: в двух из них режим BPaL сравнивался с длительными (18-месячными) режимами (26, 27), а в одном – режимы BPaL, BPaLM и BPaLC с длительными (18-месячными) режимами и 9-месячным режимом с этионамидом (28). Применимость результатов этих исследований была различной в зависимости от конкретных вопросов и подвопросов PICO. В ходе обсуждения этих результатов группа экспертов отметила ряд оговорок (более подробная информация о них содержится в таблицах для принятия решений на основе фактических данных системы GRADE, которые приведены в приложении 3, web-annex 4). В целом по результатам трех вышеуказанных публикаций общая стоимость режимов BPaLM/BPaL (препаратов и их доставки) в одной и той же стране оказалась ориентировочно в 1,4–6 раз ниже, чем у длительных режимов, и на 1–18% ниже, чем у 9-месячных режимов. Исходя из этого, группа пришла к выводу о том, что внедрение режимов BPaLM/BPaL, вероятно, будет способствовать существенной экономии средств при замене ими длительных (18-месячных) режимов и умеренной экономии – при замене 9-месячных режимов.

Исследование экономической эффективности (28) показало, что в большинстве случаев режим BPaLM/BPaL способствует экономии средств, главным образом благодаря сокращению периода лечения, что влечет за собой уменьшение количества визитов амбулаторных пациентов, койко-дней в стационаре и лабораторных анализов. Группа пришла к выводу о том, что режим BPaLM/BPaL, вероятно, является предпочтительным с точки зрения экономической эффективности.

1.2.2.27 Справедливость, приемлемость и осуществимость

Группа проанализировала, каким образом продолжительность лечения и возможность его децентрализации (что дает доступ к лечению группам населения, проживающим в отдаленных районах, недостаточно охваченным медицинской помощью и находящимся в неблагоприятной ситуации) влияет на справедливость в лечении ТБ. Эксперты не смогли обнаружить данные соответствующих исследований, однако воспользовались своим коллективным опытом, чтобы прийти к выводу о том, что режим BPaLM/ BPaL, вероятно, имеет ряд преимуществ, связанных с его пониженной сложностью и более короткой продолжительностью. Исходя из этого, группа приняла решение о том, что использование режима BPaLM/BPaL, вероятно, способствует повышению справедливости.

Исследование приемлемости и осуществимости режима BPaL с точки зрения поставщика медицинских услуг (29) было сочтено релевантным для оценки BPaL и косвенной оценки BPaLM. Оно представляло собой перекрестное исследование медицинских работников и участников программной и лабораторной работы, которое проводилось смешанными методами в Индонезии, Кыргызстане и Нигерии в мае 2018  г. и мае 2019 г. Согласно результатам этого исследования, в целом режим имеет высокий уровень приемлемости и осуществимости. Более 80% участников из различных сфер деятельности обозначили режим BPaL как приемлемый, а 88% опрошенных заинтересованных сторон заявили, что, вероятно, будут внедрять его, как только он окажется доступным. Заинтересованные стороны высоко оценили снижение рабочей и финансовой нагрузки на систему здравоохранения после внедрения режима BPaL, выразили опасения относительно его безопасности (в контексте мониторинга), долгосрочной эффективности и требований национальных регулирующих органов, а также подчеркнули важность ликвидации существующих ограничений в системах здравоохранения, особенно с точки зрения систем мониторинга лечения и безопасности. Группе были представлены результаты второго качественного исследования (30), освещающего позиции пациентов; его выводы свидетельствуют о том, что пациенты приветствуют положительный эффект от сокращения периода лечения с точки зрения занятости⁷.

Группа приняла к сведению результаты этого исследования и в ходе обсуждений рассматривала пациентов и поставщиков медицинской помощи как основные заинтересованные стороны. Группа экспертов решила, что с точки зрения приемлемости BPaLM/BPaL наиболее важными являются следующие аспекты: продолжительность режима, потребность в мониторинге безопасности лекарственных средств (поскольку оба аспекта связаны с необходимостью поездок, потерей дохода и общими неудобствами для пациентов, а также с нагрузкой на систему здравоохранения) и необходимость проведения ТЛЧ. Группа пришла к выводу о том, что режим BPaLM/BPaL, вероятно, является приемлемым. В отношении осуществимости группа отметила, что ограниченная доступность чистых химических веществ препаратов, используемых в режимах BPaLM/BPaL, для проведения ТЛЧ является потенциальным препятствием для внедрения этих режимов; кроме того, группа обратила внимание на недостаточность данных о критической концентрации претоманида для ТЛЧ. Тем не менее, приняв во внимание меньшую продолжительность и сложность BPaLM/BPaL и снижение сопутствующей рабочей нагрузки, группа пришла к выводу о том, что внедрение этого режима, вероятно, является осуществимым.

1См.: ClinicalTrials. NIH: Maryland; 2024 (https://clinicaltrials.gov/ct2/home).
2см.: SpringerNature. BioMed:BMS; 2024 (https://trialsjournal.biomedcentral.com/).
3Из каждого набора данных были исключены несколько участников с неподтвержденной устойчивостью к рифампицину.
4Согласно обзору эксперта д-ра J.-W. Alffenaar (Сиднейский университет), представленному членам ГРР в ходе одного из подготовительных вебинаров.
5Было обнаружено, что претоманид вызывает атрофию яичек и снижает фертильность у самцов крыс.
6Ориентировочная стоимость режимов рассчитывалась с использованием средневзвешенной цены каждого препарата (под средневзвешенной ценой подразумеваются цены каждого поставщика данного препарата, взвешенные в соответствии с долей рынка, полученной данным поставщиком по итогам каждого тендера GDF), указанной продолжительности приема (в месяцах) и исходя из предпосылки, что лечение осуществляется 30 дней в месяц. Фактическая стоимость может отличаться в зависимости от поставляемых препаратов.
7Неопубликованные данные, предоставленные Beverley Stringer, отдел медицинской поддержки (отдел Manson), организация «Врачи без границ».

Book navigation