Обратная связьВ настоящем руководстве по лечению ЛУ-ТБ особо подчеркивается важность доступного, надежного и качественного ТЛЧ, проводимого национальными программами борьбы с туберкулезом (НПТ) и соответствующими лабораториями, при выборе режимов лечения, рекомендованных ВОЗ. Благодаря быстрым молекулярным тестам НПТ становится все легче выявлять МЛУ/РУ-ТБ и другие виды устойчивости и использовать полученные результаты для обоснования решений о выборе лечения (8, 9). Таким образом, необходимо предусмотреть наличие и доступность быстрых молекулярных тестов, чтобы обеспечить проведение ТЛЧ как минимум к рифампицину, изониазиду и фторхинолонам, поскольку от результатов ТЛЧ к этим препаратам зависит выбор оптимального первоначального режима лечения ЛУ-ТБ. В случае отсутствия соответствующих лабораторных мощностей НПТ должны оперативно нарастить потенциал проведения быстрых молекулярных тестов и приложить все усилия для обеспечения всеобщего доступа к тестированию для всех пациентов, начинающих лечение от любой формы ТБ, включая как лекарственночувствительные, так и лекарственно-устойчивые формы. Наращивание мощностей НПТ по обеспечению планового проведения ТЛЧ к препаратам, применяемым при клиническом ведении всех пациентов, важно сопровождать укреплением потенциала в области эпиднадзора в целях выявления местной распространенности штаммов ЛУ-ТБ и дальнейшего использования этих данных при планировании программ. Такой надзор особенно важен в отношении препаратов, тестирование на устойчивость к которым не проводится в плановом порядке, или если предполагается, что распространенность устойчивости к препарату (например, к претоманиду) изначально будет низкой и ее будет необходимо контролировать в динамике. В основе эпиднадзора за лекарственной устойчивостью (DRS) могут лежать как данные, полученные по итогам планового диагностического ТЛЧ среди пациентов с ТБ (то есть непрерывный эпиднадзор), так и результаты специальных обследований, репрезентативных для всех групп пациентов с ТБ (то есть обследования на лекарственную устойчивость) (10). ТЛЧ к рифампицину является обязательным для всех случаев, а к фторхинолонам – при подтвержденной устойчивости к рифампицину. В настоящее время все более важное значение приобретает ТЛЧ к препаратам, используемым в новых рекомендованных режимах. Данные локального DRS за ТБ могут дать базовые оценки распространенности устойчивости, в том числе среди соответствующих подгрупп пациентов с вновь возникшим и повторно зарегистрированным ТБ (например, рецидивом или новым эпизодом ТБ после потери для последующего наблюдения). Такой эпиднадзор также позволяет отслеживать тенденции и использовать полученные данные при составлении алгоритмов ТЛЧ и принятии более широких стратегических решений на местном уровне (1, 11).
ВОЗ рекомендует использовать утвержденное быстрое молекулярное тестирование в качестве первоначального теста до начала соответствующей терапии в целях выявления ТБ и лекарственной устойчивости к ряду противотуберкулезных препаратов у всех пациентов с ТБ. Благодаря более широкому признанию проблемы лекарственной устойчивости и расширению доступа к быстрым молекулярным тестам увеличилось и количество НПТ, проводящих тестирование как минимум на устойчивость к рифампицину на начальном этапе лечения ТБ. Почти все рекомендованные ВОЗ быстрые тесты для первичной диагностики ТБ включают тестирование на устойчивость к рифампицину; кроме того, новейшая группа тестов, основанных на методе амплификации нуклеиновых кислот (NAAT), включает в себя первичное тестирование на устойчивость к рифампицину и изониазиду. Доступен и ряд других рекомендованных ВОЗ молекулярных тестов, включающих в себя ручное или автоматизированное ТЛЧ к изониазиду, фторхинолонам, пиразинамиду, этионамиду и инъекционным препаратам. Новейшая рекомендация, в которой говорится о несложном анализе для тестирования на устойчивость к изониазиду и фторхинолонам, обеспечит децентрализованный доступ к основным ТЛЧ (12). Результаты такого анализа могут быть готовы в тот же день (при автоматизированном тестировании) или в течение нескольких дней (при ручном тестировании) и поэтому могут быть использованы для принятия решения относительно первоначального режима лечения Ну-ТБ или ряда других форм ЛУ-ТБ. Подобные тесты отличаются не только быстротой; некоторые из них также позволяют получить информацию о сочетаниях мутаций, которая может повлиять на выбор лечения. Если у пациента присутствует только мутация в гене inhA, вероятно, что высокодозный изониазид окажется эффективным, тогда как при мутации только в katG или в inhA и katG одновременно изониазид будет неэффективен даже в высокой дозе. Некоторые тесты показывают в качестве результата «низкий уровень» устойчивости к изониазиду, что подразумевает мутацию только в inhA. При выявлении устойчивости к рифампицину необходимо незамедлительно провести быстрые молекулярные тесты на устойчивость к фторхинолонам, чтобы принять обоснованное решение относительно выбора режима лечения (13). Если устойчивость к рифампицину не будет выявлена, рекомендуется провести быстрые молекулярные тесты на устойчивость к изониазиду, чтобы принять обоснованное решение относительно выбора режима лечения Ну-ТБ.
Быстрые молекулярные тесты к рифампицину, изониазиду и фторхинолонам широко доступны; страны накопили обширный опыт по использованию этих тестов, и при необходимости доступ к ним можно получить благодаря поддержке основных доноров. В настоящее время еще не разработаны быстрые молекулярные тесты на чувствительность к этамбутолу, бедаквилину, клофазимину, линезолиду, претоманиду и деламаниду. В настоящее время ВОЗ проводит оценку тестов, предназначенных для узконаправленного секвенирования следующего поколения. Эти тесты могут обеспечить возможность быстрого молекулярного тестирования в отношении множества противотуберкулезных препаратов. Коммерчески доступные методы быстрого молекулярного тестирования позволяют выявить от 86% (в ручном режиме) до 93% (в автоматическом режиме) устойчивых к фторхинолонам штаммов (12). Устойчивость к фторхинолонам можно определить по результатам молекулярного тестирования на наличие определенных мутаций в генах gyrA и gyrB; тем не менее сегодня известны или могут быть обнаружены лишь некоторые генетические мутации. При высокой распространенности устойчивости к фторхинолонам или при подозрении на устойчивость, несмотря на отрицательные результаты молекулярных тестов, следует рассмотреть возможность проведения ТЛЧ к этим препаратам методом посева. Более подробную информацию о рекомендованных диагностических текстах можно найти в соответствующем сводном руководстве (12) и практическом справочнике (14) ВОЗ, относящимся к документу Module 3: Diagnosis – rapid diagnostics for tuberculosis detection [«Модуль 3. Диагностика: экспресс-диагностика для выявления туберкулеза»].
Работа страновых программ должна быть направлена на обеспечение фенотипического ТЛЧ ко всем противотуберкулезным препаратам, для которых в настоящее время разработаны надежные и воспроизводимые методы тестирования (например, бедаквилин, клофазимин, деламанид, фторхинолоны, изониазид, линезолид и рифампицин). Критически значимые концентрации ряда препаратов были либо впервые установлены (бедаквилин, клофазимин, деламанид и линезолид), либо пересмотрены (фторхинолоны) в ходе технических консультаций ВОЗ, состоявшихся в 2017 г. (15). Выводы о наличии устойчивости к этионамиду/протионамиду могут основываться на результатах молекулярного тестирования на устойчивость к изониазиду (то есть при выявлении мутаций в промоторе гена inhA) с использованием ручных или автоматических молекулярных тестов. Однако подобные выводы не могут быть сделаны исключительно на основе отсутствия мутации в промоторе гена inhA, выявленного с помощью коммерчески доступных NAAT, поскольку устойчивость может быть обусловлена другими мутациями в гене inhA и его промоторе, а также мутациями в гене ethA, которые не обнаруживаются такими NAAT. В настоящее время ведется разработка стандартизированного фенотипического ТЛЧ к претоманиду, и ожидается, что данная методика будет доступна уже в ближайшем будущем. Фенотипическое ТЛЧ к циклосерину/теризидону, этамбутолу, этионамиду/протионамиду, имипенему/ меропенему и парааминосалициловой кислоте не рекомендуется в качестве стандартного метода тестирования по причине вероятной ненадежности результатов (13).
Невозможность проведения планового ТЛЧ среди всех пациентов, несмотря на все прилагаемые усилия, не должна препятствовать началу лечения МЛУ-ТБ в рамках режима, поскольку от этого лечения может зависеть жизнь пациента, однако при этом следует всегда помнить о возможных рисках неэффективного лечения и повышения уровня лекарственной устойчивости, что впоследствии снизит вероятность эффективного излечения. При отсутствии ТЛЧ к бедаквилину и линезолиду на момент начала лечения лечащий врач и руководитель программы борьбы с ТБ должны оценить вероятную эффективность этих препаратов, опираясь на историю применения противотуберкулезных препаратов в лечении конкретного пациента, спектр лекарственной устойчивости контакта или индексного пациента (первого выявленного случая) и новейшие репрезентативные данные DRS. При составлении режима лечения необходимо учитывать достоверную историю лечения бедаквилином и линезолидом; тем не менее рассматривать ее в качестве основного источника фактических данных при разработке режима следует лишь в тех случаях, когда фенотипическое ТЛЧ пока недоступно. Поскольку в случае пациентов-детей не всегда имеется возможность получить результаты ТЛЧ по причине трудностей со сбором надлежащих образцов или отсутствия бактериологического подтверждения, выбор режима лечения, как правило, определяется спектром лекарственной устойчивости вероятного индексного пациента (первого выявленного случая). В случае отсутствия индивидуального ТЛЧ выбор и разработка режимов лечения МЛУ-ТБ в значительной степени зависят от данных, полученных по итогам эпиднадзора в отношении соответствующей группы населения. Помимо результатов эпиднадзора в отношении лекарственно-устойчивого туберкулеза важно, чтобы лечащие врачи были осведомлены о том, какие препараты регулярно используются в данном географическом регионе или среди определенных групп пациентов. При отсутствии возможности проведения планового ТЛЧ среди отдельных пациентов с неуспешным исходом лечения рекомендуется сохранить изоляты M. tuberculosis, полученные до начала лечения или во время его мониторинга, в целях последующего ТЛЧ или полногеномного секвенирования в референс-лабораториях.
Освоение и внедрение новых режимов в процессе наращивания потенциала ТЛЧ не только возможно, но и необходимо.
Несмотря на нехватку определенных данных о ТЛЧ, НПТ должны стремиться к проведению тестирования на устойчивость к широкому спектру противотуберкулезных препаратов и предлагать наиболее уместные режимы лечения. При этом необходимо постоянно и тщательно отслеживать клинический ответ пациента на лечение. Если ответ на лечение оказывается неудовлетворительным, следует рассмотреть вероятность не диагностированной лекарственной устойчивости, одновременное присутствие в организме пациента чувствительных и устойчивых штаммов, а также другие возможные объяснения отсутствия ответа на терапию (например, ненадлежащее или непоследовательное соблюдение режима, недостаточную усвояемость, ненадлежащее информирование или поддержку иммунитета, воспалительный синдром восстановления иммунитета или наличие коморбидных состояний) (16).