Обратная связьДанный раздел относится к рекомендациям, посвященным более длительным режимам лечения МЛУ/РУ-ТБ, чем режимы, описанные в разделах 1 и 2.
3.2.1 Вопросы PICO
Рекомендации, приведенные в данном разделе, относятся к вопросам в формате PICO, сформулированным в 2018 и 2019 гг. В 2018 г. были сформулированы следующие вопросы.
Вопрос PICO № 3–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.): Какие отдельные препараты с большей вероятностью улучшат результаты у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ при использовании в составе длительного режима, соответствующего рекомендациям ВОЗ ?
Вопрос PICO № 4–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.): Можно ли безопасно улучшить результат лечения пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, находящихся на длительном режиме, составленном в соответствии с рекомендациями ВОЗ, используя меньше или больше пяти эффективных препаратов на интенсивном этапе?
Вопрос PICO № 5–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.): Можно ли безопасно улучшить результат лечения пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, находящихся на длительном режиме, составленном в соответствии с рекомендациями ВОЗ, используя интенсивный этап продолжительностью меньше или больше 8 месяцев?
Вопрос PICO № 6–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.): Можно ли безопасно улучшить результат лечения пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, находящихся на длительном режиме, составленном в соответствии с рекомендациями ВОЗ, используя режим продолжительностью меньше или больше 20 месяцев?
Вопрос PICO № 7–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.): Какая минимальная продолжительность лечения пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, находящихся на длительном режиме, составленном в соответствии с рекомендациями ВОЗ, после конверсии культуры с максимальной вероятностью приведет к лучшим результатам лечения?
Для обновления 2020 г. ГРР рассмотрела два следующих вопроса PICO по данной теме:
Вопрос PICO № 8–2019 (МЛУ/РУ-ТБ, 2019 г.): Позволяет ли режим лечения, содержащий бедаквилин на протяжении более чем 6 месяцев, безопасно улучшить результаты лечения у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ по сравнению с применением бедаквилина в течение менее чем 6 месяцев в составе длительного режима, по остальным параметрам соответствующего рекомендациям ВОЗ?
Вопрос PICO № 9–2019 (МЛУ/РУ-ТБ, 2019 г.): Позволяет ли одновременное применение бедаквилина и деламанида безопасно улучшить результаты лечения у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ по сравнению с другими вариантами режима лечения, по остальным параметрам соответствующего рекомендациям ВОЗ?
В 2021 г. ГРР, организованная для обновления руководства по лечению ТБ у детей (31), рассмотрела два дополнительных вопроса PICO:
Вопрос PICO № 1–2021 (ТБ у детей, 2021 г.): Следует ли применять для лечения пациентов младше 6 лет с МЛУ/РУ-ТБ полностью пероральный режим с бедаквилином вместо других режимов без бедаквилина, соответствующих рекомендациям ВОЗ?
Вопрос PICO № 2–2021 (ТБ у детей, 2021 г.): Следует ли применять для лечения пациентов младше 3 лет с МЛУ/РУ-ТБ полностью пероральный режим с деламанидом вместо других режимов без деламанида, соответствующих рекомендациям ВОЗ?
Рекомендации по разработке длительных режимов лечения МЛУ-ТБ издавались ВОЗ на протяжении ряда лет и применялись во многих странах мира (1, 8, 11, 12). Рекомендации, приведенные в данном разделе, охватывают все формы МЛУ/РУ-ТБ и включают в себя лечение пациентов с устойчивыми к рифампицину и чувствительными к изониазиду штаммами ТБ (т. е. с РУ-ТБ), с дополнительной устойчивостью к изониазиду (т. е. с МЛУ-ТБ) или с устойчивостью к другим препаратам (т. е. с пред-ШЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ). Режим лечения МЛУ/РУ-ТБ может применяться у всех пациентов с ТБ (будь то дети или взрослые), у которых будет диагностирован устойчивый к рифампицину штамм (12).
Вероятность успеха длительных режимов лечения пациентов с МЛУ/РУ-ТБ зависит от факторов, касающихся пациента и штамма ТБ (например, тяжести заболевания, спектра устойчивости и сопутствующих патологий), а также от доступности медицинской помощи (например, режимов с достаточным количеством эффективных препаратов, лекарственных препаратов высокого качества, борьбы с нежелательными реакциями и поддержки пациентов). Известно, что длительные режимы лечения с достаточным количеством эффективных препаратов повышают вероятность выздоровления и снижают риск смерти у взрослых и детей (55–58). Состав длительных режимов определяется выбором препаратов, признанных эффективными для конкретного пациента, а также необходимостью комбинирования достаточного количества лекарственных средств, позволяющих максимально увеличить вероятность безрецидивного лечения без повышения токсичности. Режимы могут иметь стандартизованный (фиксированный) состав или быть индивидуально адаптированными к потребностям пациента. Продолжительность длительных режимов обычно составляет 18–20 месяцев и более; в настоящем документе приведены рекомендации по продолжительности таких режимов, обновленные после публикации руководства ВОЗ от 2011 г. (8). В целом по состоянию на 2018 г. большинству пациентов предлагалось лечение общей продолжительностью 18–20 месяцев и 15–17 месяцев после конверсии культуры; длительность этого срока менялась в зависимости от ответа пациентов на терапию.
3.2.2 Фактологическая база и анализ фактических данных
3.2.2.1 Вопрос PICO № 3–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.) (выбор индивидуальных препаратов)
Прежде всего, для анализа успешных и неуспешных результатов лечения, рецидивов и летальных исходов при применении отдельных лекарственных средств в длительных режимах был использован метаанализ ИДП за 2018 г., в который вошли данные по 13 104 случаям, полученные в рамках 53 исследований, проведенных в 40 странах. ИДП за 2018 г. содержали новые массивы данных по нескольким странам за последние годы, в том числе большой массив данных по ЮАР, многие пациенты в которой находились на режимах лечения, содержащих бедаквилин. Во-вторых, для анализа нежелательных реакций, приведших к полному прекращению приема отдельных препаратов в длительных режимах, было использовано подмножество ИДП за 2018 г., содержащее 5450 записей, полученных в рамках 17 исследований, и дополненное информацией из 10 других исследований, в которых сообщалось только о нежелательных реакциях для бедаквилина (n = 130), линезолида (n = 508) или карбапенемов (n = 139).
Помимо этих данных, ГРР 2018 г. провела оценку неопубликованных результатов фазы III клинического испытания № 213 по деламаниду (60, 61), а также данных о безопасности и фармакологическом воздействии из неопубликованных педиатрических исследований по бедаквилину (фаза II испытания TMC207–С211 и фазы I/II испытания IMPAACT P1108) и деламаниду (фаза I испытания 242–12–245, фаза I испытания 242–12–232, фаза II испытания 242–07–204, фаза II испытания 242–12–233). Помимо этого, ГРР 2018 г. провела поиск литературы об исследованиях, в которых сообщалось о результатах лечения пациентов препаратами, отличными от включенных в руководство 2016 г. (например, перхлозоном, гамма-интерфероном и сутезолидом).
3.2.2.2 Вопрос PICO № 4–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.) (вероятное количество эффективных препаратов)
Для анализа успешных и неуспешных результатов лечения, рецидивов и летальных исходов с точки зрения оптимального количества препаратов в составе длительных режимов были получены данные из подмножества, содержащего информацию о 8957 пациентах, собранную в рамках 47 исследований. Эти исследования были включены в ИДП, использовавшиеся для ответа на вопрос PICO № 2–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.) выше. Из этого количества по 3570 пациентам (16 исследований) имелась информация о датах начала и окончания приема отдельных лекарственных средств, в отношении которых проводилось ТЛЧ, а по 5387 пациентам (31 исследование) имелась информация об отдельных препаратах, использованных на интенсивном и поддерживающем этапах лечения, а также результаты ТЛЧ. Поскольку данный вопрос был в основном посвящен количеству препаратов на интенсивном этапе, из анализа были исключены пациенты (n = 476), которые не получали инъекционный препарат или у которых не был определен начальный интенсивный этап лечения. Также из анализа были исключены пациенты (n = 346), которые были признаны «излечившимися» или «завершившими лечение», но при этом проходили лечение менее 18 месяцев (минимальная продолжительность для длительных режимов, рекомендованная ВОЗ ранее). В тех случаях, когда результаты ТЛЧ были доступны, препарат считался эффективным, если результаты показывали чувствительность к нему, и неэффективным – если они показывали устойчивость. При отсутствии результатов ТЛЧ ситуация могла развиваться двумя способами. Во-первых, если распространенность устойчивости к данному препарату составляла менее 10% в конкретной популяции (т. е. если исследование проводилось в рамках одной страны, то за популяцию принималось население этой страны или места проведения исследования, а в случае недоступности локальных данных – обобщенная популяция пациентов во всех местах проведения исследования), то препарат признавался эффективным. Подобная методика относилась к следующим препаратам: циклосерин или теризидон, линезолид, клофазимин, бедаквилин, карбапенемы и деламанид. Во-вторых, если процент устойчивости к данному препарату был равен или превышал 10% в конкретной популяции (если исследование проводилось в рамках одной страны, то за популяцию принималось население этой страны или места проведения исследования, а в случае недоступности локальных данных – обобщенная популяция пациентов во всех местах проведения исследования), то при отсутствии результатов ТЛЧ для определения эффективности использовались условно исчисленные результаты ТЛЧ. Если условно исчисленный результат ТЛЧ показывал чувствительность, то препарат считался эффективным; если он показывал устойчивость – то неэффективным. Подобная методика относилась к следующим препаратам: пиразинамид, этамбутол, инъекционные препараты второго ряда, фторхинолоны, парааминосалициловая кислота, этионамид или протионамид. В расчет количества препаратов с возможной эффективностью (независимо от любых доступных результатов ТЛЧ) не были включены следующие лекарственные средства: изониазид (включая высокодозный изониазид), рифампицин, рифабутин, тиоацетазон, амоксициллин-клавуланат и макролидные антибиотики.
Подмножества основных метаанализов ИДП за 2018 г., содержащие в целом данные о 13 104 пациентах, полученные в рамках 53 исследований в 40 странах, были проанализированы на предмет риска неуспешного лечения и рецидивов (в сравнении с успешным результатом лечения), связанного с различной продолжительностью лечения, приведенной в трех вышеизложенных рекомендациях по продолжительности лечения (см. таблицы GRADE в веб-приложениях 3 и 4 и план анализа в веб-приложении 6). Группа пациентов, проходивших последующее наблюдение в связи с риском рецидива, у которых в итоге возник рецидив, оказалась сравнительно небольшой. Ниже рассмотрены три подмножества ИДП для вопросов PICO №№ 5, 6 и 7–2018.
3.2.2.3 Вопрос PICO № 5–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.) (различная продолжительность интенсивного этапа)
Для первичного анализа использовалась подгруппа записей о 3750 пациентах, составленных в рамках 42 обсервационных исследований. 2720 пациентов из этой подгруппы проходили лечение от МЛУ-ТБ в индивидуальном режиме, а 1030 – в соответствии со стандартизованным режимом лечения МЛУ-ТБ. Из 13 104 записей, содержавшихся в основных ИПД, 9354 были исключены по следующим причинам: потеряны для последующего наблюдения (n = 2261); умерли (n = 2043); не получали инъекционный препарат (n = 1094); отсутствует информация о продолжительности применения инъекционного препарата (n = 2341); количество эффективных препаратов составило менее пяти или менее четырех плюс пиразинамид (n = 1450); продолжительность применения инъекционных препаратов составила более 20 месяцев (n = 165).
3.2.2.4 Вопрос PICO № 6–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.) (продолжительность режима)
Фактические данные для первичного анализа ответа на вопрос PICO № 6–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.) были получены из подмножества данных о 6356 пациентах (51 обсервационное исследование). Из этих 6356 пациентов 5352 проходили лечение от МЛУ-ТБ в индивидуальном режиме, а 1004 – в соответствии со стандартизованным режимом лечения МЛУ-ТБ. Из 13 104 записей, содержавшихся в основных ИПД, 6748 были исключены по следующим причинам: потеряны для последующего наблюдения (n = 2261); умерли (n = 2043); отсутствует информация о продолжительности лечения (n = 230); количество эффективных препаратов составило менее пяти или менее четырех плюс пиразинамид (n = 2072); продолжительность лечения составила менее 6 месяцев (n = 52); продолжительность лечения составила 36 месяцев или более (n = 90).
3.2.2.5 Вопрос PICO № 7–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.) (продолжительность лечения после конверсии культуры)
Данные для анализа ответа на вопрос PICO № 7–2018 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.) были получены из подмножества данных о 4175 пациентах (39 обсервационных исследований). Из 4175 пациентов все, кроме троих, находились на индивидуальных режимах. Из основного массива данных были исключены 8929 записей по следующим причинам: потеряны для последующего наблюдения (n = 2261); умерли (n = 2043); отсутствует информация о продолжительности лечения (n = 230); отсутствует информация о посеве (n = 1945); отрицательный результат базового посева (n = 754); у пациента не произошла конверсия культуры (n = 426); количество эффективных препаратов составило менее пяти или менее четырех плюс пиразинамид (n = 1215); продолжительность лечения составила менее 6 месяцев (n = 4); продолжительность лечения составила 36 месяцев и более (n = 49); конверсия культуры произошла после окончания лечения (n = 2).
3.2.2.6 Вопрос PICO № 1–2019 (МЛУ/РУ-ТБ, 2019 г.) (применение бедаквилина на протяжении более чем 6 месяцев)
Для анализа успешных и неуспешных результатов лечения, рецидивов и летальных исходов при использовании бедаквилина на протяжении более чем 6 месяцев были использованы данные обсервационных исследований проекта по ликвидации ТБ (EndTB); общий массив данных содержал информацию о 1094 пациентах из 13 стран (62)2. Для получения ответа на этот вопрос были проанализированы данные пациентов из когорты обсервационного исследования EndTB, которые принимали бедаквилин на протяжении как минимум 6 месяцев, начали принимать бедаквилин в течение первого месяца после начала эпизода лечения и не принимали деламанид одновременно с бедаквилином, а также данные успешно излеченных пациентов, общая продолжительность лечения которых составляла не менее 17,5 месяца. В общей сложности этим критериям соответствовали 515 пациентов. В экспериментальную группу вошли 242 пациента, принимавших бедаквилин в общей сложности более 203 суток3. Их сравнивали с 273 пациентами, принимавшими бедаквилин на протяжении в общей сложности от 168 до 203 суток. Дополнительные источники данных, рассмотренные ГРР 2019 г., включали в себя когорту из 112 пациентов из Беларуси, получавших бедаквилин (для двух пациентов была указана неверная информация о лечении, в связи с чем они были исключены из анализа), и когорту из 123 пациентов клиники MSF в Узбекистане, получавших бедаквилин (один пациент был исключен из анализа в связи с указанием неверной информации о лечении). Из 232 пациентов, соответствующих условиям анализа, 65 человек принимали бедаквилин в течение более чем 203 суток, а 72 человека – в течение 168–203 суток. Для первичного анализа использовались только данные обсервационного исследования endTB.
3.2.2.7 Вопрос PICO № 2–2019 (МЛУ/РУ-ТБ, 2019 г.) (совместное применение бедаквилина и деламанида)
Для анализа успешных и неуспешных результатов лечения, рецидивов и летальных исходов при одновременном применении бедаквилина и деламанида были взяты данные для той же когорты пациентов, полученные в рамках обсервационного исследования endTB, которые использовались для получения ответа на вопрос PICO № 1–2019. Однако лишь 92 пациента из этого массива данных получали оба препарата одновременно в течение какого-либо периода времени, а количество пациентов, начавших принимать бедаквилин и деламанид одновременно в течение первого месяца лечения, оказалось еще меньше (n = 35). Еще три пациента принимали бедаквилин и деламанид одновременно по состоянию на конец первого месяца лечения, что позволило довести общее количество пациентов до 38. Остальные 57 пациентов начали принимать два этих препарата с интервалом более 30 суток и поэтому не были включены в исследование. Дополнительные источники данных включали в себя когорту из 100 пациентов, принимавших бедаквилин в рамках проекта, реализованного при поддержке MSF в Мумбаи, Индия. Восемьдесят шесть человек из этой когорты в той или иной форме получали бедаквилин и деламанид одновременно в ходе терапии; 62 человека из этих 86 начали принимать оба препарата с разрывом не более 30 суток, и 46 человек из этих 62 начали принимать оба препарата в течение первого месяца курса лечения. Таким образом, в общей сложности в экспериментальную группу вошли 84 пациента – 38 из когорты обсервационного исследования endTB и 46 из массива данных по Мумбаи. В связи с ограниченностью доступных данных в качестве источников данных по сравнительным группам было использовано обсервационное исследование endTB и массивы данных по Беларуси, Мумбаи и Узбекистану. Количество пациентов с доступными ИДП оказалось недостаточным для проведения полноценного анализа (n = 4 пациента, принимавших бедаквилин и деламанид одновременно). В первичную сравнительную группу входил 401 пациент (n = 302 из обсервационного исследования endTB, n = 82 из массива данных по Беларуси, n = 17 из массива данных по Узбекистану и n = 0 из массива данных по Мумбаи). Эти пациенты начали принимать бедаквилин в течение первого месяца лечения и принимали его на протяжении не более чем 6 месяцев. Вторичная сравнительная группа была сформирована из участников обсервационного исследования endTB и включала в себя 102 пациента, начавших принимать деламанид в течение первого месяца лечения, но не принимавших его в течение длительного периода времени. В массивах данных по Беларуси, Мумбаи и Узбекистану отсутствовали пациенты, принимавшие деламанид в течение такого периода времени. Медианная продолжительность одновременного приема бедаквилина и деламанида среди 84 пациентов в экспериментальной группе составила 18,5 месяца (ИКР = 9 месяцев; 21 месяц).
Дополнительные представленные данные включали в себя сведения о безопасности из клинического испытания DELamanId Bedaquiline for ResistAnt TubErculosis (DELIBERATE) (группа клинических испытаний по СПИДу, испытание А5343). Клиническое испытание DELIBERATE представляет собой рандомизированное открытое испытание фармакокинетики и безопасности в трех группах, проводившееся в экспериментальных учреждениях в Перу и ЮАР. Для участия в нем были отобраны пациенты в возрасте от 18 лет с легочным МЛУ-ТБ (или монорезистентностью к рифампицину) и исходным QTcF, равным менее 450 мс, которые проходили лечение от МЛУ-ТБ, но без клофазимина и с заменой моксифлоксацина на левофлоксацин. Помимо режима лечения МЛУ-ТБ с вышеописанными условиями, режимы, использовавшиеся для трех групп исследования, включали в себя: добавление 400 мг бедаквилина один раз в сутки в течение 2 недель, затем 200 мг три раза в неделю в течение 22 недель; добавление 100 мг деламанида два раза в сутки в течение 24 недель; добавление бедаквилина и деламанида одновременно. Основная цель исследования состояла в том, чтобы сравнить среднее изменение QTcF от исходного уровня (среднее значение за недели 8–24) при совместном применении бедаквилина и деламанида и среднее изменение, наблюдаемое при применении каждого препарата отдельно.
В дополнение к данным, проанализированным в целях ответа на вопросы PICO №№ 1–2019 и 2–2019, ГРР 2019 г. получила и проанализировала данные исследования по применению бедаквилина во время беременности, проведенного в ЮАР. Это обсервационное когортное исследование включало в себя информацию по 108 беременным женщинам с РУ-ТБ, которые проходили лечение в одном и том же лечебно-диагностическом центре по МЛУ/ РУ-ТБ в ЮАР в период с января 2013 г. по декабрь 2017 г. В составе режима лечения МЛУ/ РУ-ТБ 58 женщин получали бедаквилин; их сравнивали с 50 женщинами, режим лечения которых не включал бедаквилин. Женщины, участвовавшие в этом исследовании, родили 109 живых младенцев, 49 из которых подвергались, а 60 – не подвергались воздействию бедаквилина во внутриутробном периоде. Для документирования состояния здоровья младенцев клинический осмотр проводился в 2, 6 и 12 месяцев после рождения. Основная цель исследования заключалась в документировании результатов лечения и беременности, а также состояния здоровья младенцев, рожденных женщинами, которые в течение беременности получали лечение от РУ-ТБ противотуберкулезными препаратами второго ряда.
При анализе фактических данных и составлении рекомендаций ГРР 2019 г. учитывала необходимость включения в руководство важных подгрупп, недостаточно полно представленных в метаанализе ИДП за 2018 г., в особенности детей. В случае недоступности данных о детях на детей экстраполировались данные взрослых пациентов. Наиболее качественные из имеющихся данных были использованы для разработки рекомендаций в отношении режима, имеющего высокие показатели безрецидивного выздоровления и снижающего вероятность летального исхода и приобретения дополнительной устойчивости при минимальном вредном воздействии. ГРР созыва 2019 г. было известно о метаанализе ИДП с 975 клинически диагностированными или бактериологически подтвержденными случаями легочного или внелегочного МЛУ-ТБ у детей, которые были использованы для рекомендаций по лечению 2016 г. (56). Из этого анализа были исключены дети с ШЛУ-ТБ согласно определению, применявшемуся до 2021 г. (n = 36), поскольку режимы их лечения оказалось невозможно сравнить с режимами лечения других пациентов с МЛУ-ТБ, а количество этих случаев было слишком низким для отдельного анализа. При формировании этого массива данных в него не были включены РКИ (или об их проведении не было известно), а общая степень уверенности в предполагаемом эффекте, основанная на этих данных, была сочтена очень низкой. Тем не менее в июле 2019 г. предварительные данные исследования DELIBERATE были предоставлены ГРР 2019 г. для составления ответа на часть вопроса PICO № 9; общая степень уверенности в предполагаемом эффекте, основанная на этом исследовании, была сочтена низкой.
3.2.2.8 Вопрос PICO № 1–2021 (ТБ у детей, 2021 г.) (применение бедаквилина у пациентов младше 6 лет с МЛУ/РУ-ТБ)
Для получения ответа на вопрос PICO о применении бедаквилина у детей младше 6 лет ГРР 2021 г. проанализировала данные фазы II двух испытаний (TMC207-C211 и IMPAACT P1108). Исследование TMC207–C211 представляет собой фазу II открытого исследования в одной группе, задача которого заключается в оценке фармакокинетики, безопасности, переносимости и антимикобактериального действия бедаквилина в сочетании с базовым режимом препаратов против МЛУ-ТБ при лечении детей и подростков в возрасте от 0 до 17 лет с бактериологически подтвержденным или клинически диагностированным МЛУ-ТБ легких или отдельными формами внелегочного МЛУ-ТБ4. Исследование IMPAACT P1108 представляет собой фазы I/II модифицированного исследования по подбору дозы при снижении возраста пациента, задача которого заключается в оценке фармакокинетики, безопасности и переносимости бедаквилина в сочетании с оптимизированными индивидуально подобранными режимами лечения МЛУ-ТБ у детей, живущих с ВИЧ и не инфицированных ВИЧ, с бактериологически подтвержденным или клинически диагностированным МЛУ-ТБ легких (внутригрудным МЛУ-ТБ) или отдельными формами внелегочного МЛУ-ТБ5.
Использованные для анализа данные исследования TMC207–C211 относились к детям в возрасте 5–18 лет, в то время как данные исследования IMPAACT P1108 включали детей в возрасте 0–6 лет; в связи с этим анализ фармакокинетики и безопасности в основном проводился на основе данных IMPAACT P1108. Несмотря на небольшой размер выборки доступных для анализа промежуточных данных (n = 12), ГРР 2021 г. заключила, что настораживающие кардиологические признаки у детей в возрасте 0–6 лет не отличаются от тех, о которых сообщалось у взрослых. Популяционные фармакокинетические модели обоих исследований указывают на то, что наблюдаемое у взрослых воздействие препарата может быть обеспечено у большинства детей, получающих бедаквилин, хотя в зависимости от возраста и веса ребенка может потребоваться некоторое изменение дозировки.
Помимо этого, был проведен описательный анализ ИДП детей с МЛУ/РУ-ТБ (24 231 запись из всех шести регионов ВОЗ, в основном из Индии и ЮАР). Поиск был проведен в апреле 2020 г. Немногим менее 20 тыс. из этих записей были использованы для парного исследования исходов лечения у детей, проходивших лечение от ЛУ-ТБ. В анализ были включены 40 детей младше 6 лет и 68 детей в возрасте 6–12 лет, получавших бедаквилин. В рамках парного исследования была выявлена существенная связь между применением бедаквилина, меньшей продолжительностью лечения и более низким СОШ применения инъекционных противотуберкулезных препаратов. Статистически значимая разница в отношении успешного исхода лечения между детьми младше 6 лет, находившимися на полностью пероральном режиме на основе бедаквилина и без него, отсутствовала (89% против 97%, P = 0,9). ГРР посчитала вероятным остаточное искажение данных (включая искажение показателей).
В исследовании Janssen C211 у детей в возрасте младше 5 лет применяется детская форма выпуска бедаквилина (таблетка 20 мг с насечкой и без покрытия). В ближайшее время она также будет использоваться в обновленном протоколе исследования IMPAACT P1108 (в настоящий момент в нем применяется дозировка 100 мг для пациентов всех возрастных групп). Прямое сравнение биоэквивалентности бедаквилина в дозировках 20 и 100 мг не проводилось. Косвенная проверка биоэквивалентности показала, что таблетки имеют одинаковую биодоступность и могут применяться взаимозаменяемым образом при сохранении той же суммарной дозировки. Согласно результатам эксперимента по измельчению бедаквилина (63) биодоступность растворенных в воде таблеток бедаквилина не отличается от таковой у таблеток, которые проглатываются целиком.
3.2.2.9 Вопрос PICO № 2–2021 (ТБ у детей, 2021 г.) (применение деламанида у пациентов младше 3 лет с МЛУ/РУ-ТБ)
Для получения ответа на вопрос PICO о применении деламанида у детей младше 3 лет ГРР 2021 г. проанализировала данные фазы I открытого исследования по подбору дозы при снижении возраста пациента, которое было разработано для оценки фармакокинетики, безопасности и переносимости деламанида при приеме два раза в сутки на протяжении 10 дней детьми с МЛУ/РУ-ТБ, находящимися на оптимизированном базовом режиме (протокол 242–12–232)6, а также данные соответствующего открытого исследования продления терапии (протокол 242–12–233)7. Для обоих протоколов был проведен анализ данных в разбивке по когортам 1 (возраст 12–17 лет), 2 (возраст 6–11 лет), 3 (возраст 3–5 лет) и 4 (возраст 0–2 года). Воздействие препарата в возрастной группе 0–2 года было ниже, чем у детей в возрасте от 3 лет, что привело к необходимости смоделировать имитационный подход к дозированию. У детей в возрасте 0–2 года не были выявлены какие-либо настораживающие кардиологические признаки, отличающиеся от тех, о которых сообщалось у взрослых. Тем не менее при анализе этих результатов следует учитывать, что дети подвергались воздействию препаратов в меньших дозировках по сравнению со взрослыми. Фармакодинамическое моделирование показало, что клинически значимое изменение (т. е. удлинение) интервала QT у детей в возрасте младше 3 лет маловероятно даже в том случае, если для достижения воздействия препарата, сопоставимого с тем, которому подвергаются взрослые пациенты, будут использоваться более высокие дозы.
В инструкцию по применению деламанида у детей и взрослых в качестве одного из важных потенциальных опасных свойств препарата было включено влияние на ЦНС (парестезия, тремор, тревожность, депрессия и бессонница). В марте 2021 г. спонсор исследования опубликовал заявление о намерении изменить текст инструкции, включив в него галлюцинации в качестве одной из нежелательных реакций. Этот новый настораживающий признак чаще встречается у детей, чем у взрослых; так, имеется информация о 15 случаях у 14 детей в возрасте 2–16 лет из Индии, Таджикистана, Украины, Филиппин и ЮАР. В число детей, у которых был отмечен этот настораживающий признак, вошли несколько детей с формами ТБ, обладающими широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ/ШЛУ-ТБ), получавшие деламанид в программных условиях (12 сообщений), а также дети, участвовавшие в клиническом испытании деламанида в качестве средства профилактики ТБ (3 сообщения). В 7 из 15 сообщений было указано, что эти дети также получали циклосерин (в программных условиях). ГРР отметила важность побочных эффектов, затрагивающих ЦНС, у детей младшего возраста, поскольку в этом возрасте их мозг стремительно развивается.
Помимо данных клинических испытаний, был проведен описательный анализ ИДП детей с ЛУ-ТБ (24 231 запись из всех шести регионов ВОЗ, в основном из Индии и ЮАР). Поиск был проведен в апреле 2020 г. Немногим менее 20 тыс. из этих записей были использованы для парного исследования исходов лечения у детей, проходивших лечение от ЛУ-ТБ. В массив ИДП детей с ЛУ-ТБ вошли лишь 7 детей младше 3 лет, 14 детей в возрасте 3–6 лет и 69 детей в возрасте 6–12 лет, которые получали деламанид. Из 21 ребенка младше 6 лет все были успешно излечены. Число детей оказалось недостаточным для проведения парного исследования.
2Армения, Бангладеш, Беларусь, Грузия, Индонезия, Казахстан, Кения, Корейская НародноДемократическая Республика, Лесото, Мьянма, Пакистан, Перу и Эфиопия.
3В качестве периода отсечки был выбран срок в 203 дня, поскольку у всех пациентов в обсервационном исследовании endTB интермодальное остаточное действие бедаквилина составляло 203 дня. Необходимо отметить, что период отсечки составлял не ровно 6 месяцев, а 203 дня.
4Pharmacokinetic study to evaluate anti-mycobacterial activity of TMC207 in combination with background regimen (BR) of multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) medications for treatment of children/adolescents pulmonary MDR-TB.Maryland: NIH; 2024 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02354014)
5P1108. A Phase I/II, open-label, single arm study to evaluate the pharmacokinetics, safety and tolerability of bedaquiline (BDQ) in combination with optimized individualized multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) therapy in HIV-infected and HIV-uninfected infants, children and adolescents with MDR-TB disease. North Carolina:IMPAACT; 2024 ((https://www.impaactnetwork.org/studies/p1108).
6Pharmacokinetic and safety trial to determine the appropriate dose for pediatric patients with multidrug resistant tuberculosis (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01856634)
7A 6-month safety, efficacy, and pharmacokinetic (PK) trial of delamanid in pediatric participants with multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB). Maryland: NIH; 2024 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01859923).