Обратная связьВ этот раздел вошли формулировки поставленных вопросов в формате PICO, данные и исследования, изученные для поиска ответов на эти вопросы, использованные методы анализа и синтеза данных, обобщенные сведения о желательных и нежелательных эффектах и степени уверенности в фактических данных, а также сводный обзор прочих данных, которые были приняты во внимание при разработке рекомендации. Более подробные фактические данные приведены в веб-приложениях, где содержатся сводные таблицы фактических данных системы GRADE (приложение 3, web-annex 3) и таблицы для принятия решений на основе фактических данных системы GRADE (приложение 3, web-annex 4).
2.2.1 Вопросы PICO
Для проведенной в 2019 г. оценки фактических данных, по итогам которой была принята условная рекомендация о применении 9-месячного полностью перорального режима с бедаквилином, был использован следующий вопрос в формате PICO.
Вопрос PICO № 2–2019 (МЛУ/РУ-ТБ, 2019 г.): Позволяет ли полностью пероральный режим лечения продолжительностью 9–12 месяцев, включающий бедаквилин, безопасно улучшить результаты лечения у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ по сравнению с другими режимами, соответствующими рекомендациям ВОЗ?
При проведении анализа и оценки, а также последующей разработки итоговой рекомендации использовался следующий вопрос в формате PICO (разбитый на два подвопроса по причине разных объектов сравнения).
Вопрос PICO № 1–2022 (МЛУ/РУ-ТБ, 2022 г.): Следует ли назначать пациентам с МЛУ/ РУ-ТБ и исключенной устойчивостью к фторхинолонам короткий (менее 12 месяцев) полностью пероральный режим, содержащий по меньшей мере три препарата из группы А³?
2.2.2 Изученные данные и исследования
В 2019 г. для подготовки обновления руководства ВОЗ Министерство здравоохранения ЮАР предоставило ВОЗ доступ к программным данным о режимах, не содержащих инъекционные препараты и использовавшихся в ЮАР с 2017 г., когда большинство пациентов, отвечавших необходимым критериям, были переведены на короткий режим с заменой инъекционного препарата на бедаквилин (42). В августе 2019 г. ВОЗ обратилась с публичным призывом предоставить ИДП в отношении использования коротких полностью пероральных режимов продолжительностью 9–12 месяцев (43), но этот призыв не позволил получить никаких дополнительных фактических данных об использовании таких режимов. В итоге обзор фактических данных по режимам без инъекционных препаратов, проведенный в 2019 г., был главным образом основан на программных данных из ЮАР, зафиксированных в электронном регистре пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом (EDRWeb). Для обеспечения сбалансированности предположений и адекватности данных, а также облегчения обобщенного использования выводов (в частности, их применимости к населению в целом) был проведен вторичный сравнительный анализ с использованием ИДП. ИДП, задействованные в этом анализе, представляли собой глобальный массив историй болезни отдельных пациентов, проходивших лечение от МЛУ/РУ-ТБ; по состоянию на ноябрь 2019 г. в этом массиве в общей сложности содержалось 13 273 записи, полученных на базе 55 исследований или ТБ-центров в 38 странах мира. Обзор фактических данных был посвящен эффективности стандартизированного короткого режима, в котором инъекционный препарат был заменен на бедаквилин в комбинации с левофлоксацином (или моксифлоксацином), клофазимином и высокодозным изониазидом, этамбутолом, пиразинамидом и этионамидом (или протионамидом). Пациентам, находившимся на этом режиме, не вводились никакие инъекционные препараты; они также не принимали циклосерин, теризидон, парааминосалициловую кислоту, деламанид или линезолид. Согласно клиническим рекомендациям, опубликованным Министерством здравоохранения ЮАР, на момент начала использования данного режима короткий полностью пероральный режим не назначался пациентам в следующих случаях: при обширном поражении и тяжелой форме внелегочного ТБ; при устойчивости к фторхинолонам; при проведении терапии препаратами второго ряда на протяжении более чем 1 месяца в анамнезе либо при наличии результатов генотипического ТЛЧ, показавших присутствие мутаций в генах inhA и katG одновременно.
В июне 2021 г. ВОЗ сделала открытый запрос (44) ИДП, касающихся лечения ЛУ-ТБ. Запрос ИДП с бактериологически подтвержденным МЛУ/РУ-ТБ (включая МЛУ/РУ-ТБ, МЛУ/РУ-ТБ с дополнительной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам второго ряда, пред-ШЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ) содержал следующие критерии:
- применение скорректированных коротких (менее 12 месяцев) полностью пероральных режимов с использованием по меньшей мере бедаквилина и линезолида;
- применение рекомендованного ВОЗ короткого полностью перорального режима с бедаквилином (9–11 месяцев) и следующим сочетанием препаратов: в течение 4 или 6 месяцев – бедаквилин (не менее 6 месяцев), левофлоксацин (или моксифлоксацин), клофазимин, пиразинамид, этионамид, этамбутол и высокодозный изониазид, затем левофлоксацин (или моксифлоксацин), клофазимин, пиразинамид и этамбутол в течение 5 месяцев;
- применение рекомендованного ВОЗ длительного полностью перорального режима с использованием по меньшей мере бедаквилина и линезолида.
Министерство здравоохранения ЮАР предоставило ВОЗ программные данные за 2018– 2019 гг. о применении скорректированного 9-месячного режима с заменой этионамида на линезолид. В разделе «Введение» (см. подраздел «Сфера охвата обновления 2022 г. и доступные данные») перечислен ряд страновых программ, которые предоставили ВОЗ ИДП, касающиеся применения длительных режимов, соответствующих рекомендациям ВОЗ.
В 2021 г. анализ фактических данных был вновь основан на программных данных из ЮАР, которые описывали исходы лечения у пациентов, находившихся на 9-месячном режиме (с этионамидом или линезолидом), и были зарегистрированы в системе EDRWeb. Из обоих наборов данных о 9-месячных режимах по ЮАР (за 2017 и 2018–2019 гг.) были систематическим образом исключены пациенты с обширным поражением (обширными двусторонними полостями распада в легких), тяжелыми формами внелегочного ТБ (туберкулезным менингитом, ТБ костей и суставов, экссудативным перикардитом и ТБ брюшной полости), устойчивостью к фторхинолонам, приемом препаратов второго ряда в течение более чем 1 месяца в анамнезе или результатами генотипического ТЛЧ, указывающими на мутации в генах inhA и katG одновременно. Кроме того, был проведен сравнительный анализ ИДП за 2021 г., которые были обобщены для обзора и анализа при подготовке к заседанию ГРР в 2022 г.; эти ИДП включали в себя данные отдельных пациентов, проходивших лечение от МЛУ/РУ-ТБ. В центре внимания анализа фактических данных находилась эффективность стандартизованного короткого режима, в рамках которого вместо инъекционного препарата применялся бедаквилин (в течение 6 месяцев) в комбинации с левофлоксацином/моксифлоксацином, этионамидом, этамбутолом, изониазидом (высокодозным), пиразинамидом и клофазимином на протяжении 4 месяцев (с возможностью продления до 6 месяцев в том случае, если по истечении 4 месяцев у пациента сохранялся положительный результат мазка мокроты); после завершения этого этапа на протяжении 5 месяцев проводилась терапия левофлоксацином/моксифлоксацином, клофазимином, этамбутолом и пиразинамидом.
В качестве контрольного использовался практически идентичный режим, в котором этионамид был заменен на 2 месяца приема линезолида (600 мг 1 раз в сутки), а также ряд длительных режимов, разработанных на основе рекомендаций ВОЗ от 2020 г.
2.2.3 Методы, использованные для анализа и синтеза данных
Для сравнения массивов данных или когорт исходы лечения были представлены в виде нескорректированных и скорректированных РР; последние рассчитывались методом логарифмически-биноминальной обобщенной линейной регрессии (биноминальное распределение ошибок с функцией логарифмической связи). Искажающие факторы были скорректированы путем взвешивания баллов склонности к обратной вероятности. Какиелибо недостатки логарифмически-биноминальной модели, связанные с конвергенцией, выявлены не были. В случае приближения коэффициентов исхода лечения к граничным значениям (< 5 положительных или отрицательных случаев) СОР не рассчитывалось; вместо этого приводилось только нескорректированное ОР. Для исходов, число случаев которых равнялось нулю, рассчитывалась нескорректированная РР. При расчете ДИ для нескорректированных РР или ОР применялся балльный метод. Эти подходы применялись в тех случаях, когда одна из групп участников рандомизированного испытания сопоставлялась с популяцией в целом, а также в рандомизированных испытаниях, в которых проводился анализ подгрупп (в том числе по признаку наличия устойчивости к фторхинолонам). При выборе независимых переменных для расчета показателей склонности исследователи отталкивались от доступных данных и клинических знаний. Независимые переменные, рассматривавшиеся для включения в анализ показателей склонности, включали в себя возраст, пол, результат первичного мазка, ВИЧ-статус (включая получение антиретровирусной терапии), анамнез лечения (в том числе лекарственную устойчивость предыдущей инфекции), индекс массы тела, курение, наличие диабета и полостей распада на момент начала исследования, а также локализацию заболевания и наличие двустороннего поражения легких. Для расчета СОР в тех случаях, когда доля недостающих значений искажающих факторов составляла менее 45%, для компенсации этих пропущенных данных применялся метод множественного восстановления данных с помощью цепных уравнений, использующих значения в пределах баллов склонности.
2.2.4 Сводная информация о желательных и нежелательных эффектах и степень уверенности в фактических данных
2.2.4.1 Вопрос PICO № 1–2019
Проведенный в 2019 г. первичный анализ программных данных из ЮАР показал, что применение короткого полностью перорального режима с бедаквилином у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ связано:
- c более высокими показателями успешных исходов лечения (73% успешных исходов у полностью перорального режима против 60% у стандартизированного короткого режима, скорректированное отношение шансов [СОШ] успеха против безрезультатного лечения и рецидива = 2,1, 95%-ный ДИ = 1,1–4,0; СОШ успеха против летального исхода = 1,6, 95%-ный ДИ = 1,2–2,1; СОШ успеха против безрезультатного лечения, рецидива или летального исхода = 1,7, 95%-ный ДИ = 1,3–2,2; СОШ успеха против всех неблагоприятных исходов = 1,9, 95%-ный ДИ = 1,6–2,4);
- c более низким показателем потери для последующего наблюдения по сравнению со стандартизированным коротким режимом с применением инъекционного препарата (СОШ потери для последующего наблюдения против всех остальных исходов = 0,5, 95%-ный ДИ = 0,4–0,7).
Аналогичный эффект от использования короткого полностью перорального режима, включающего бедаквилин, наблюдался в подгруппах ЛЖВ и ВИЧ-отрицательных пациентов с положительными результатами мазка мокроты на кислотоустойчивые бациллы (КУБ).
Анализ также показал, что при сравнении короткого полностью перорального режима, включающего бедаквилин, и длительного режима без инъекционных препаратов, содержащего бедаквилин, очевидно не наблюдалось заметных различий между наблюдаемыми результатами. Тем не менее было отмечено, что эксперимент сопровождался относительно скромным положительным эффектом. В частности, СОШ между успехом и неуспехом или рецидивом составило 3,9, 95%-ный ДИ = 1,7–9,1; СОШ между успехом и всеми неблагоприятными исходами = 1,6, 95%-ный ДИ = 1,2–2,2; СОШ между успехом и потерей для последующего наблюдения = 0,5, 95%-ный ДИ = 0,4–0,8 (все соотношения в пользу короткого полностью перорального режима). Дальнейший анализ подгрупп заставил предположить присутствие последовательных различий в результатах лечения, наблюдаемых при первичном анализе подгрупп, в частности пациентов с положительным результатом мазка на КУБ и ЛЖВ, получающих АРТ; тем не менее при анализе результатов лечения ВИЧ-отрицательных пациентов различия между короткими и длительными режимами с применением только пероральных препаратов перестали быть существенными (за исключением потери для последующего наблюдения), что свидетельствовало в пользу вмешательства. Дополнительное сравнение также показало эффективность короткого полностью перорального режима, включающего бедаквилин, по сравнению с длительными режимами без каких-либо новых препаратов. В данном сравнении короткий полностью пероральный режим продемонстрировал существенно более высокую эффективность для всех результатов лечения и всех подгрупп пациентов.
2.2.4.2 Вопрос PICO № 1–2022
Для оценки, проводившейся в рамках подготовки к заседанию ГРР в 2022 г., были рассмотрены 8653 истории болезни пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, начавших противотуберкулезное лечение в любой период с января по декабрь 2017 г. Из этого числа в анализ были включены: 4244 пациента, находившихся на коротком режиме с линезолидом (ЮАР, 2019 г.) (экспериментальная группа), 880 пациентов, находившихся на коротком 9-месячном полностью пероральном режиме с бедаквилином и этионамидом (ЮАР, 2017 г.) (контрольная группа), а также 850 пациентов, находившихся на длительных режимах, включавших по меньшей мере бедаквилин и линезолид.
2.2.4.3 Подвопрос PICO № 1.1
Для ответа на подвопрос PICO № 1.1 было проведено сравнение между двумя обсервационными исследованиями – 9-месячного режима с линезолидом (ЮАР, 2019 г.) (экспериментальная группа) и 9-месячного режима с этионамидом (ЮАР, 2017 г.) (контрольная группа). Оба набора данных были получены в программных условиях в ЮАР.
Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ и устойчивостью к фторхинолонам, находившиеся на 9-месячном режиме с линезолидом (n = 4244), по сравнению с участниками, находившимися на 9-месячном режиме с этионамидом (n = 880), продемонстрировали:
- более низкий показатель успешных исходов лечения (64% против 66%), что соответствует относительному снижению на 4% (СОР = 0,96, 95%-ный ДИ = 0,91–1,01);
- более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (1,1% против 1,4%), что соответствует относительному снижению на 20% (СОР = 0,80, 95%- ный ДИ = 0,42–1,53);
- более высокий показатель летальных исходов (20% против 21%), что соответствует относительному повышению на 3% (СОР = 1,03, 95%-ный ДИ = 0,89–1,20);
- более высокий показатель потери для последующего наблюдения (15% против 12%), что соответствует относительному повышению на 19% (СОР = 1,19, 95%- ный ДИ = 0,98–1,45);
- более высокий показатель усиления лекарственной устойчивости (0,6% против 0%), что соответствует абсолютному повышению на 1% (РР = 0,01, 95%-ный ДИ = 0,00–0,01).
Нежелательные реакции были выявлены у 5% участников, находившихся на 9-месячном режиме с линезолидом, однако сравнение провести не удалось по причине отсутствия данных об участниках, находившихся на 9-месячном режиме с этионамидом.
ГРР пришла к выводу о том, что 9-месячный режим BPaL с линезолидом по сравнению с 9-месячным режимом с этионамидом имеет небольшие преимущества и умеренные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных ГРР решила, что с точки зрения влияния на здоровье человека невозможно отдать предпочтение 9-месячному режиму с линезолидом или 9-месячному режиму с этионамидом.
Вывод
Применение 9-месячного режима с линезолидом или 9-месячного режима с этионамидом рекомендуется у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ легких без устойчивости к фторхинолонам
(Условная рекомендация, очень низкая степень уверенности в фактических данных).
2.2.4.4 Подвопрос PICO № 1.2
Для ответа на подвопрос PICO № 1.2 было проведено сравнение между двумя наборами обсервационных данных – 9-месячного режима с линезолидом (ЮАР, 2019 г.) (экспериментальная группа) и полностью пероральных длительных режимов с бедаквилином из набора ИДП за 2021 г.
Пациенты с МЛУ/РУ-ТБ и чувствительностью к фторхинолонам, находившиеся на 9-месячном режиме с линезолидом (n = 4244), по сравнению с участниками, находившимися на длительных режимах лечения МЛУ/РУ-ТБ (n = 850), продемонстрировали:
- более низкий показатель успешных исходов лечения (64% против 74%), что соответствует относительному снижению на 10% (СОР = 0,90, 95%-ный ДИ = 0,83–0,98);
- более низкий показатель безрезультатного лечения и рецидива (1,1% против 3,4%), что соответствует относительному снижению на 71% (СОР = 0,29, 95%- ный ДИ = 0,14–0,58);
- более высокий показатель летальных исходов (20% против 11%), что соответствует относительному повышению на 38% (СОР = 1,38, 95%-ный ДИ = 1,00–1,91);
- более высокий показатель потери для последующего наблюдения (15% против 12%), что соответствует относительному повышению на 33% (СОР = 1,33, 95%- ный ДИ = 0,97–1,81);
- одинаковый показатель возникновения нежелательных реакций (5,0% против 4,7%) (СОР = 1,00, 95%-ный ДИ = 0,59–1,69);
- более низкий показатель усиления лекарственной устойчивости (0,6% против 1,4%), что соответствует относительному снижению на 73% (СОР = 0,27, 95%- ный ДИ = 0,12–0,61).
ГРР пришла к выводу о том, что 9-месячный режим с линезолидом по сравнению с длительными режимами имеет умеренные преимущества и умеренные нежелательные эффекты. Степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая. На основе этих данных ГРР решила, что с точки зрения влияния на здоровье человека невозможно отдать предпочтение 9-месячному режиму с линезолидом или длительным режимам. Группа пришла к выводу о том, что баланс последствий не склоняется в пользу экспериментального либо контрольного режимов, однако ряд других критериев, используемых в таблицах для принятия решений на основе фактических данных системы GRADE (например, ресурсы, приемлемость, справедливость и осуществимость), указывают на предпочтительность 9-месячного режима.
Вывод
Применение 9-месячного режима с линезолидом или длительных (18-месячных) режимов рекомендуется у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ легких без устойчивости к фторхинолонам
(Условная рекомендация, очень низкая степень уверенности в фактических данных).
2.2.5 Другие сводные данные
В ходе оценки подвопроса PICO № 1.1 группа отметила, что стоимость препаратов, входящих в два вышеописанных режима, вероятно, будет одинаковой, поскольку оба режима имеют одинаковую продолжительность и содержат одни и те же препараты за исключением одного – линезолида вместо этионамида. Эксперты провели сравнение между стоимостью применения линезолида в течение 2 месяцев и этионамида в течение 4 месяцев. Исходя из цен GDF (45), разница в стоимости оказалась незначительной (2-месячный курс линезолида в дозировке 600 мг/сут стоит 21 долл. США, а 4-месячный курс этионамида в дозировке 450 мг/сут – 32 долл. США).
Затраты для системы здравоохранения, вероятно, также будут одинаковыми, поскольку оба режима имеют одинаковую продолжительность и содержат одни и те же препараты за исключением одного – линезолида вместо этионамида.
Группа также предположила, что между режимами не будет различий с точки зрения потребностей в ТЛЧ. Оба режима рекомендованы пациентам с МЛУ/РУ-ТБ и без устойчивости к фторхинолонам. Как правило, такие пациенты проходят тестирование на устойчивость к рифампицину и фторхинолонам. Для обоих препаратов существуют быстрые ТЛЧ. Кроме того, полезным может оказаться генотипическое ТЛЧ, поскольку мутации в гене inhA также вызывают устойчивость к этионамиду.
3 Три препарата группы А, используемой в классификации препаратов второго ряда, – это бедаквилин, фторхинолоны и линезолид.