Обратная связьЛУ-ТБ и в наши дни остается проблемой общественного здравоохранения, которая тяжелым бременем ложится на пациентов, местные сообщества и системы здравоохранения. Согласно недавним оценкам, в 2018 г. около 500 тыс. человек в мире впервые заболели МЛУ/РУ-ТБ, причем зарегистрировано было менее 40% случаев от общего оценочного количества, а начали лекарственную терапию препаратами второго ряда лишь 32% пациентов (1). Современные режимы лечения пациентов с МЛУ/РУ-ТБ далеки от совершенства. По сравнению с лечением лекарственно-чувствительных форм ТБ эти режимы требуют более длительного курса лечения, большего количества таблеток и использования более токсичных препаратов; кроме того, у пациентов могут возникать серьезные нежелательные реакции и может отмечаться ухудшение результатов лечения. Несмотря на увеличение доли успешных исходов лечения, сегодня во всем мире от МЛУ/ РУ-ТБ умирают почти 15% пациентов (1).
В настоящее время ГПТБ ВОЗ работает над объединением всех текущих рекомендаций в единое сводное руководство по ТБ. Это руководство будет содержать в себе рекомендации, касающиеся всех областей программного ведения ТБ (например, скрининга, профилактического лечения, диагностики, поддержки пациентов и лечения лекарственно-чувствительного ТБ и ЛУ-ТБ). В сводном руководстве будут представлены модули, относящиеся к каждой конкретной программной области. Данный модуль посвящен лечению ЛУ-ТБ; в нем представлены недавно разработанные и публикуемые впервые рекомендации ВОЗ, а также существующие рекомендации, которые были опубликованы в других руководствах ВОЗ, разработанных по системе GRADE.
Структура документа
Часть «Рекомендации» настоящего документа состоит из семи основных разделов, охватывающих различные аспекты лечения ЛУ-ТБ. Рекомендации касаются следующих аспектов:
- шестимесячный режим «Бедаквилин, претоманид, линезолид и моксифлоксацин» (BPaLM) для пациентов с МЛУ/РУ-ТБ или состоянием, предшествующим возникновению ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (пред-ШЛУ-ТБ) (раздел 1);
- девятимесячный полностью пероральный режим лечения МЛУ/РУ-ТБ (раздел 2);
- состав и продолжительность длительных режимов лечения МЛУ/РУ-ТБ (раздел 3);
- лечение Ну-ТБ (раздел 4);
- мониторинг ответа пациентов на лечение МЛУ/РУ-ТБ (раздел 5);
- АРТ у пациентов, находящихся на различных режимах лечения МЛУ/РУ-ТБ (раздел 6);
- роль хирургического вмешательства у пациентов, проходящих лечение от МЛУ/ РУ-ТБ (раздел 7).
Каждый раздел начинается с текущих рекомендаций ВОЗ по соответствующему аспекту. Далее приводится информация о фактических данных, использованных для обоснования рекомендаций, краткое описание анализа фактических данных, особые указания для отдельных подгрупп и инструкции по осуществлению, мониторингу и оценке вмешательств. После этого описаны выявленные пробелы в исследованиях по каждому из разделов. Приложения, доступные в интернете, содержат более подробную информацию о методах, ГРР, проведенных анализах, неопубликованных данных и планах статистического анализа. Дополнительная информация по ведению МЛУ/РУ-ТБ представлена в соответствующей главе публикации ВОЗ «Практический справочник ВОЗ по туберкулезу» – отдельного документа, предназначенного для содействия осуществлению вмешательств (2, 3). Представленные в настоящем руководстве подробные рекомендации заменяют собой все предыдущие и текущие руководства ВОЗ по лечению ЛУ-ТБ.
Справочная информация
Эффективное лечение ТБ, включая его лекарственно-устойчивые формы, основано на использовании нескольких лекарственных средств, применяемых совместно на протяжении надлежащего периода времени. За последние годы удалось добиться значительных успехов в поиске более эффективных и безопасных препаратов и более коротких режимов лечения. С 1990-х гг. ВОЗ регулярно проводит оценку фактических данных об использовании конкретных составов препаратов и комбинаций режимов с различной продолжительностью лечения (4–13). Ранее пациенты с различными видами лекарственной устойчивости проходили лекарственную терапию на протяжении 20 месяцев или больше. В 2016 г. пациентам со штаммами МЛУ/РУ-ТБ, не имеющими устойчивости к фторхинолонам или инъекционным препаратам второго ряда, был рекомендован стандартизированный короткий режим лечения (9–12 месяцев), в то время как пациентам, для которых короткий вариант лечения был неприменим, по-прежнему назначались длительные режимы (18–20 месяцев). По итогам последующей модификации этих режимов лечения ВОЗ провела оценку новых фактических данных. В свою очередь результатом этой работы стало появление пересмотренных рекомендаций, в которых была лучше сбалансирована польза и вред новых или видоизмененных рекомендованных режимов.
Интерес к сокращению продолжительности лечения МЛУ/РУ-ТБ в последние годы способствовал появлению ряда инициатив по лечению пациентов с применением коротких режимов в программных условиях и условиях клинических испытаний (14–19). При применении у тщательно отобранных пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, которые ранее не подвергались лечению препаратами второго ряда или не имеют к ним дополнительной устойчивости, эти режимы позволяют добиться безрецидивного излечения приблизительно в 80% случаев и более даже в программных условиях (14, 18). В 2016 г., опираясь на данные обсервационных исследований стандартизованных коротких режимов в различных странах Азии и Африки, ВОЗ впервые выпустила рекомендацию применять у отвечающих необходимым критериям групп пациентов стандартизованный короткий режим лечения МЛУ-ТБ продолжительностью 9–12 месяцев (11). В 2018 г. по результатам фазы I испытания «Стандартизированный режим лечения пациентов с МЛУ-ТБ противотуберкулезными препаратами» (STREAM) после оценки фактических данных и ранжирования преимуществ и недостатков конкретных лекарственных средств была выпущена пересмотренная рекомендация по применению короткого режима лечения МЛУ-ТБ; этот пересмотр включал в себя рекомендацию по замене инъекционного препарата канамицина (или капреомицина) на амикацин (12).
Данные о перманентных последствиях, обусловленных токсичностью инъекционных препаратов, послужили поводом для продолжения разработки новых видов лечения, включая короткие режимы без применения таких препаратов. В частности, Министерство здравоохранения ЮАР передало ВОЗ данные обсервационного исследования короткого полностью перорального, включающего бедаквилин режима продолжительностью 9 месяцев. Этот режим был проанализирован и с 2019 г. рекомендован ВОЗ со следующей комбинацией препаратов: бедаквилин (в течение 6 месяцев) в сочетании с левофлоксацином или моксифлоксацином, этионамидом, этамбутолом, изониазидом (высокодозным), пиразинамидом и клофазимином в течение 4 месяцев (с возможностью продления до 6 месяцев в случае положительного результата микроскопии мазка по истечении 4 месяцев); затем левофлоксацин или моксифлоксацин, клофазимин, этамбутол и пиразинамид в течение 5 месяцев (4–6 Bdq[6]- Lfx[Mfx]-Eto-E-Z-Hh-Cfz / 5 Lfx[Mfx]-Cfz-Z-E).
Настоятельная необходимость разработки более эффективных режимов лечения пациентов с широкой лекарственной устойчивостью, включая устойчивость к фторхинолонам и более широкий характер лекарственной устойчивости, стала стимулом для ряда исследований и инициатив, посвященных тестированию более эффективных и новаторских режимов лечения, включающих в себя новые и перепрофилированные препараты. Одним из первых таких исследований стало Nix-TB, проведенное некоммерческим партнерством TB Alliance. Исследование Nix–TB представляло собой фазу III открытого обсервационного когортного исследования в одной группе, задача которого заключалась в оценке безопасности, эффективности, переносимости и фармакокинетических свойств 6-месячного режима лечения «Бедаквилин, претоманид и линезолид» (BPaL), продолжительность которого могла увеличиваться до 9 месяцев для пациентов, пропускавших прием препаратов, сохранявших положительный результат посева культуры или на 4–6-м месяце лечения вновь показавших положительный результат после отрицательного (20). Исследование проводилось в период с 2014 по 2019 г. на базе трех экспериментальных учреждений в ЮАР. Первый пациент был зарегистрирован в апреле 2015 г. Полученные в ходе исследования Nix–TB фактические данные были переданы ВОЗ и рассмотрены ГРР в ноябре 2019 г. Они подтвердили предыдущую рекомендацию относительно применения режима BPaL у пациентов с пред-ШЛУ-ТБ в условиях операционных исследований. По итогам двух рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) TB–PRACTECAL и ZeNix, которые были проведены в 2021 г., были получены новые фактические данные. ВОЗ провела их оценку и разработала новые или обновленные рекомендации по лечению МЛУ/РУ-ТБ.
Сфера охвата обновления 2022 г. и доступные данные
Настоящий модуль, посвященный лечению ЛУ-ТБ, содержит конкретные рекомендации по лечению ЛУ-ТБ, включая использование различных режимов лечения Ну-ТБ, коротких полностью пероральных режимов лечения МЛУ/РУ-ТБ и длительных режимов лечения МЛУ/РУ-ТБ, а также мониторинг ответа пациентов на лечение МЛУ/РУ-ТБ, начало АРТ у пациентов, находящихся на противотуберкулезной лекарственной терапии препаратами второго ряда и хирургические вмешательства у пациентов, проходящих лечение от МЛУ-ТБ.
В документ вошли две новые рекомендации относительно использования новых 6-месячных режимов, дозировок линезолида и использования скорректированных 9-месячных режимов, которые были выработаны в ходе заседания ГРР в 2022 г.
Доступ к новым данным был обеспечен благодаря тесному сотрудничеству и взаимодействию с НПТ, исследователями и некоммерческим партнерством TB Alliance, которое занимается разработкой новых препаратов и режимов лечения, а также изучает эффективность и безопасность этих вмешательств (см. приложение 3, web–annex 1).
Данные, использованные ГРР для анализа применения новых 6-месячных режимов, были получены в результате испытаний TB–PRACTECAL (данные об использовании режимов BPaLM, «Бедаквилин, претоманид, линезолид и клофазимин» (BPaLC) и BPaL), ZeNix (данные об использовании режима BPaL с разными схемами дозировки линезолида) и Nix–TB (данные об использовании режима BPaL). Данные об использовании нового короткого 9-месячного режима были извлечены из информации о программе, проводившейся НПТ в ЮАР.
Кроме того, для оценки эффективности экспериментальных режимов имелись сведения о других режимах лечения, которые использовались как независимые сравнительные данные. Фактические данные включали в себя сведения о применении рекомендованного ВОЗ короткого полностью перорального режима с бедаквилином (данные о программном применении в ЮАР) и о рекомендованных ВОЗ длительных режимах (данные страновых программ в Беларуси, Грузии, Индии, Мозамбике, Папуа – Новой Гвинее, Республике Молдова, Российской Федерации и Сомали), данные полевой работы организации «Врачи без границ» (MSF) во многих странах, а также когортные данные проекта endTB, предоставленные MSF и организацией «Партнеры во имя здоровья».
В ходе подготовки к обновлению руководства ГПТБ ВОЗ также получила данные еще одного клинического испытания – «Новые и перспективные методы лечения МЛУ/ РУ-ТБ» (NExT), которое представляло собой фазы II/III открытого РКИ по оценке эффективности полностью перорального 6–9-месячного курса лечения МЛУ-ТБ в ЮАР (21) в сравнении с действовавшим на тот момент местным стандартом медицинской помощи (СМП). ГРР благодарит за предоставленные данные главного исследователя проекта и его коллег из Кейптаунского университета и Южноафриканского совета по медицинским исследованиям. Однако в ходе заседания ГРР группа экспертов пришла к выводу о том, что данные этого исследования не могут быть использованы как дополнительные материалы при обсуждении вопроса в формате PICO (P [population] – популяция; I [intervention] – вмешательство, C [comparison] – сравнение, O [outcomes] – результаты), сформулированного для данного исследования, поскольку испытание завершилось досрочно, а компоненты экспериментального режима варьировались. Это обстоятельство не умаляет высокую ценность результатов испытания, которые еще раз подчеркнули, что основанные на инъекционных препаратах и фторхинолонах
(без новых и перепрофилированных препаратов) режимы лечения ЛУ-ТБ менее эффективны и значительно уступают по показателям безопасности. Один из важных выводов испытания заключается в том, что 6-месячный полностью пероральный режим может привести к лучшим результатам, нежели традиционный 9-месячный или более длительный режим на основе инъекционных препаратов; это подтверждает концепцию 6-месячного полностью перорального режима лечения МЛУ/РУ-ТБ.
Данные, любезно предоставленные ГПТБ ВОЗ исследователями и НПТ, приведены в таблице B. ГПТБ ВОЗ отмечает вклад всех партнеров, НПТ и исследователей и благодарит их за предоставленные данные.
Таблица B Имеющиеся фактические данные, использованные при пересмотре руководства
