Обратная связьРекомендации, приведенные в данном разделе, относятся к одному вопросу в формате PICO.
Вопрос PICO (Ну-ТБ, 2018 г.): Какой по составу и длительности режим лечения (по сравнению с терапией рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом на протяжении 6 и более месяцев) приводит к более высокой вероятности успеха при наименьшем возможном риске причинения вреда у пациентов с изониазид-устойчивым туберкулезом (кроме МЛУ-ТБ)?
Для лечения рифампицин-чувствительного, изониазид-устойчивого ТБ (Ну-ТБ) применяется лечение рифампицином, этамбутолом и пиразинамидом с изониазидом или без него (81–83). При анализе фактических данных для настоящего руководства было проведено сравнение между режимами лечения изониазидом, рифампицином, этамбутолом и пиразинамидом (режим (H)REZ)1 различной продолжительности (т. е. между режимами продолжительностью 6 месяцев и более длительными). Кроме того, в ходе анализа фактических данных осуществлялась проверка возможности улучшить результаты лечения пациентов с Ну-ТБ, находящихся на режиме лечения (H)REZ переменной продолжительности, за счет добавления фторхинолона или стрептомицина.
Фактические данные, используемые для определения состава и продолжительности режимов, в основном представляют собой анализ ИДП из 33 баз данных, включающих в себя анализируемую группу из 5418 пациентов с Ну-ТБ. Все данные, использованные для разработки настоящих рекомендаций, были получены на основе обсервационных исследований, проведенных в различных условиях (33% в Европе, 31% в Северной и Южной Америке, 26% в Азии и 6% в Африке) (84)2. В проанализированных ИДП режимы лечения пациентов были основаны на рифампицине, этамбутоле, пиразинамиде, стрептомицине, изониазиде и фторхинолонах; таким образом настоящие рекомендации относятся только к режимам, включающим вышеперечисленные противотуберкулезные препараты. На основании оценки, проведенной с использованием заранее определенных критериев, степень уверенности в фактических данных была оценена как очень низкая.
4.2.1 Продолжительность режима (H)REZ
Сравнительный анализ режимов лечения (H)REZ продолжительностью 6 месяцев (6(H)REZ) и более 6 месяцев (>6(H)REZ) показал, что режим 6(H)REZ имеет более высокую вероятность успешного лечения по сравнению с режимом >6(H)REZ. Дальнейший анализ продемонстрировал, что статистически значимая разница между результатами лечения пациентов в режимах REZ продолжительностью 6 месяцев (6REZ) и REZ продолжительностью более 6 месяцев (>6REZ) отсутствует. Поскольку в данных отсутствовала информация о прерывистом режиме приема препаратов в режимах 6(H)REZ и >6(H)REZ, никаких выводов об использовании чередующихся режимов в сравнении с ежедневными сделать не удалось. Была проведена оценка эффекта от различной продолжительности применения пиразинамида в режиме (H)REZ, что позволило изучить возможную минимизацию периода приема этого препарата. Снижение продолжительности лечения пиразинамидом до менее чем 3 месяцев было связано с ухудшением результатов лечения даже при добавлении стрептомицина (СОШ = 0,4; 95%-ный ДП = 0,2–0,7). У 118 пациентов на фторхинолонсодержащих режимах лечения, получавших пиразинамид в течение более 4 месяцев, шансы на успех лечения были выше, чем у тех, кто находился на 6-месячном режиме (H)REZ, хотя разница в результатах не была статистически значимой.
4.2.2 Продолжительность применения левофлоксацина
В подгруппе, включавшей 241 пациента, каждый из которых находился на режиме (H) REZ с дополнительным приемом фторхинолона, медианная продолжительность приема фторхинолона составила 6,1 месяца (ИКР = 3,5; 8,4), а продолжительность режима REZ – 9 месяцев (ИКР = 7; 11). Таким образом представляется, что в обсервационных исследованиях, результаты которых были закреплены в ИДП, продолжительность лечения была указана на основе завершения 6-месячного режима с фторхинолоном.
4.2.3 Развитие лекарственной устойчивости
Анализ показал, что у пациентов, находившихся на 6-месячном режиме 6(H)REZ, усиление устойчивости к рифампицину было ниже (0,6%), чем у пациентов, находившихся на режиме >6(H)REZ продолжительностью более 6 месяцев (4,3%). Это наблюдение может быть связано с отбором и распределением пациентов по конкретным режимам лечения; например, среди пациентов, находившихся на режиме >6(H)REZ, было несколько больше пациентов с обширным поражением. Однако в целом количество наблюдений для каждого сравнения было небольшим, а эффект не был статистически значимым (СОШ = 0,2; 95%-ный ДП = 0,02–1,70).
4.2.4 Нежелательные реакции
Оценка данных о нежелательных реакциях не проводилась из-за недостаточной стандартизации (различные форматы отчетности). ГРР также приняла во внимание два отчета с данными по пациентам из США; подробная оценка нежелательных реакций, включенная в эти отчеты, показала вероятный риск чрезмерной гепатотоксичности комбинации препаратов, используемой в режиме 6(H)REZ (85). Медикаментозная гепатотоксичность достаточно часто бывает свойственна противотуберкулезным препаратам. Она также отмечалась у пациентов, принимавших в течение 2 месяцев рифампицин и пиразинамид в рамках лечения туберкулезной инфекции. У таких пациентов гораздо более часто наблюдались проявления гепатотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими только профилактическую терапию изониазидом (86). Различия между рисками возникновения гепатотоксичности для режимов 6REZ и 6HREZ неизвестны.
4.2.5 Добавление фторхинолонов
У пациентов с Ну-ТБ добавление фторхинолонов к режиму (H)REZ способствовало повышению доли успешных результатов лечения по сравнению с пациентами, находившимися на режимах 6(H)REZ или >6(H)REZ без добавления фторхинолонов (СОШ = 2,8; 95%-ный ДП = 1,1–7,3). При добавлении фторхинолонов снизилось количество летальных исходов среди пациентов, находившихся на режиме (H)REZ (СОШ = 0,4; 95%-ный ДП = 0,2–1,1). Добавление фторхинолонов к 6-месячному или более длительному режиму (H)REZ также позволило снизить долю случаев возникновения дополнительной устойчивости с переходом в МЛУ-ТБ (СОШ = 0,10; 95%-ный ДП = 0,01–1,2). Однако в абсолютных числах это снижение было незначительным: так, устойчивость к рифампицину возникла у 0,5% (1 из 221) пациентов, находившихся на 6-месячном или более длительном режиме (H)REZ с фторхинолонами, по сравнению с 3,8% (44 из 1160) у пациентов, которые не получали фторхинолоны. Усилить наблюдаемый эффект могло остаточное искажение. Таким образом, релевантность фактических данных была снижена, поскольку невозможно определить, применялись ли фторхинолоны в начале лечения или только после получения результатов ТЛЧ, которое проводится во второй месяц лечения или позже.
4.2.6 Добавление стрептомицина
Анализ показал, что добавление стрептомицина (до 3 месяцев) к режиму (H)REZ с менее чем 4 месяцами применения пиразинамида снизило вероятность успешного лечения (СОШ = 0,4; 95%-ный ДП = 0,2–0,7).
Возможно, этот эффект частично вызван искажением. Добавление стрептомицина не привело к значительному снижению смертности (см. приложение 3, web-annex 3 и приложение 3, web-annex 4). Данных о применении других инъекционных препаратов (канамицина, амикацина и капреомицина) для лечения Ну-ТБ не имеется.
4.2.7 Результаты лечения
При анализе общих результатов лечения для каждого из режимов, подвергавшихся оценке в рамках настоящего обзора, прочие ограничения, связанные с характеристиками пациентов в этих исследованиях, были заданы изначально и не могли быть проконтролированы. Эти ограничения касались отбора пациентов, их распределения по конкретным режимам лечения и связи этих режимов с тяжестью заболевания. Результаты лечения пациентов с полостями распада, стабильно положительными результатами микроскопии и противотуберкулезной терапией в анамнезе, находившихся на режиме 6(H)REZ или >6(H)REZ с дополнительными 3 месяцами пиразинамида и 1–3 месяцами стрептомицина, были хуже (см. Ну-ТБ, 2018 г., в веб приложении 3, web-annex 3). Однако объем наблюдений оказался недостаточным для того, чтобы сделать окончательные выводы, основываясь на степени тяжести ТБ или влиянии других сопутствующих заболеваний на данный режим лечения.
При составлении рекомендаций ГРР оценивала общее соотношение между положительными и отрицательными эффектами режима (H)REZ с левофлоксацином, а также предпочтения и оценки, уделяя особое внимание вопросам справедливости, приемлемости и осуществимости, а также клиническим результатам и потенциальным рискам повышения токсичности (более подробные сведения см. в приложении 3, web-annex 3 и приложении 3, web-annex 4). ГРР пришла к выводу о том, что режим, состоящий из 6 месяцев REZ с добавлением фторхинолонов, связан с более высокими показателями успешного лечения (с добавлением изониазида или без него). Разница между режимами 6(H)REZ и >6(H)REZ была незначительной с небольшим перевесом (не имеющим статистической значимости) в пользу 6-месячного режима. ГРР признала невозможность проконтролировать все возможные искажения показателей при сравнении режимов 6(H)REZ и >6(H)REZ. Хотя систематический сбор данных о тяжести заболевания для всех пациентов не проводился, например возможна ситуация, в которой на режиме >6(H)REZ находилось большее количество пациентов с тяжелой степенью заболевания, что привело к плохим результатам для этой группы пациентов (с учетом тяжести заболевания) и тем самым, возможно, исказило соотношение в пользу режима 6(H)REZ.
ГРР признала небезопасные последствия режима (H)REZ с левофлоксацином, в частности в отношении гепатотоксичности, связанной с длительным использованием комбинированных режимов, включающих пиразинамид. При этом сокращение продолжительности лечения пиразинамидом до 3 месяцев и менее было связано с ухудшением результатов лечения, по крайней мере в режимах лечения Ну-ТБ без фторхинолона. Кроме того, применение стрептомицина в этих режимах не было связано с какими-либо существенными дополнительными преимуществами. Применение стрептомицина и других инъекционных препаратов также было связано с увеличением количества серьезных нежелательных реакций (87–89). Опираясь на эти данные, ГРР согласилась с тем, что существующие данные поддерживают применение режима (H) REZ с левофлоксацином, но без стрептомицина или любого другого инъекционного препарата для лечения Ну-ТБ, если отсутствуют весомые причины для использования этих препаратов (например, некоторые формы множественной устойчивости).
ГРР также отметила вероятное положительное отношение пациентов к 6-месячному режиму лечения, высокую вероятность успешного результата без рецидивов и в особенности внедрение режима без применения инъекционных препаратов. Члены ГРР согласились с тем, что использование режима 6(H)REZ может повысить справедливость в отношении здоровья, учитывая относительно низкую стоимость компонентов (по сравнению с рекомендованными режимами лечения МЛУ/РУ-ТБ), а также увеличение вероятности выздоровления у значительного числа пациентов. Кроме того, исключение стрептомицина и других инъекционных препаратов снижает потенциальные барьеры, препятствующие применению режима.
Несмотря на то что в ходе анализа не учитывались расходы пациентов, ГРР согласилась с тем, что расширение диагностического потенциала для выявления устойчивости к изониазиду могло бы принести пользу. Согласно результатам модельного анализа, проведенного в рамках пересмотра Руководства ВОЗ по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза (2011 г.) (8), ТЛЧ всех пациентов до начала лечения с использованием экспресс-теста, определяющего устойчивость к изониазиду и рифампицину, является наилучшей стратегией предотвращения летального исхода и профилактики приобретенного МЛУ-ТБ (90). Данное моделирование также показало, что экспресс-тестирование на устойчивость как к изониазиду, так и к рифампицину на момент постановки диагноза является наиболее экономически эффективной стратегией тестирования для любой группы пациентов или ситуации даже при очень низких уровнях устойчивости среди пациентов с туберкулезом (МЛУ-ТБ в < 1% случаев и устойчивость к изониазиду (кроме МЛУ-ТБ) в < 2% случаев).
В целом ГРР сочла, что применение режима 6(H)REZ с левофлоксацином будет оправданным в большинстве случаев лечения ЛУ-ТБ и что применение режима, состоящего из пероральных препаратов, может повысить его реализуемость. В целом, опираясь на существующие фактические данные, в ходе обсуждения баланса между пользой и вредом, а также предпочтений и оценок пациентов и других конечных клиентов ГРР пришла к консенсусу в отношении положительного эффекта от режима лечения Ну-ТБ, если он будет применяться в соответствии с настоящими стратегическими рекомендациями. Несмотря на отсутствие убедительных доказательств того, что добавление изониазида увеличило бы эффект этого режима, использование в режиме (H)REZ комбинированного 4-компонентного препарата с фиксированной дозой (КПФД) может оказаться более удобным для пациентов и служб здравоохранения, поскольку оно устраняет необходимость применения одиночных препаратов.
В соответствии с общей системой ведения пациентов с диагностированным ЛУ-ТБ и ухода за ними тщательный отбор пациентов является основополагающим принципом. Перед введением режима (H)REZ с левофлоксацином важно исключить устойчивость к рифампицину с помощью рекомендованных ВОЗ генотипических или фенотипических методов (91, 92). В идеальном варианте до начала лечения следует аналогичным образом исключить устойчивость к фторхинолонам (и, по возможности, к пиразинамиду) для предотвращения возникновения дополнительной лекарственной устойчивости (см. раздел 4.4).
Эмпирическое лечение Ну-ТБ, как правило, не рекомендуется. В ситуациях с вескими основаниями для постановки диагноза Ну-ТБ (например, при тесных контактах с больными открытой формой Ну-ТБ, но без лабораторного подтверждения Ну-ТБ), режим (H)REZ с левофлоксацином может быть назначен до лабораторного подтверждения лекарственной устойчивости, если устойчивость к рифампицину уже надежно исключена. Если впоследствии результаты ТЛЧ укажут на чувствительность к изониазиду, прием левофлоксацина прекращается, а пациент проходит курс лечения в режиме 2HREZ/4HR (т. е. 2 месяца режима HREZ, за которыми следуют 4 месяца режима HR). Пациентам, у которых Ну-ТБ был обнаружен после начала режима 2HREZ/4HR, необходимо продолжить прием препаратов, входящих в режим (H)REZ (или повторно начать прием пиразинамида и этамбутола), а левофлоксацин следует добавить после исключения устойчивости к рифампицину.
Продолжительность режима (H)REZ с левофлоксацином обычно определяется необходимостью завершения режима, содержащего левофлоксацин, что составляет 6 месяцев. Таким образом, в тех случаях, когда диагноз Ну-ТБ ставится уже после начала терапии препаратами первого ряда, к концу лечения пациент может получить более 6 месяцев терапии (H)REZ. В тех случаях, когда устойчивость к изониазиду подтверждается в конце режима 2HREZ/4HR (например, на поддерживающем этапе через 5 месяцев после начала режима), лечащий врач, исходя из оценки состояния пациента, должен принять решение о необходимости перехода на данном этапе к 6-месячному режиму (H)REZ с левофлоксацином.
Добавление левофлоксацина к режиму (H)REZ рекомендовано всем пациентам с Ну-ТБ, за исключением следующих случаев: в случаях, когда невозможно исключить устойчивость к рифампицину; при известной или предполагаемой устойчивости к левофлоксацину; при известной непереносимости фторхинолонов; при известном или предполагаемом риске удлинения интервала QT; а также в период беременности или грудного вскармливания (не является абсолютным противопоказанием). При невозможности применения фторхинолонов пациент с Ну-ТБ тем не менее может получать лечение в рамках режима 6(H)REZ.
При известной или предполагаемой дополнительной устойчивости (особенно к пиразинамиду) соответствующий режим лечения должен быть составлен индивидуально. Анализ данных для настоящего руководства не позволил составить отдельные основанные на фактических данных рекомендации для подобных случаев.
При наличии возможности тестирование на устойчивость к изониазиду должно также включать в себя информацию о конкретных мутациях, связанных с устойчивостью к изониазиду (katG или inhA). Кроме того, полезным будет знать общую скорость ацетилирования3 среди населения на страновом или региональном уровне, поскольку этот параметр может влиять на разработку режимов (93).
Существуют автоматизированные высокопроизводительные диагностические платформы с использованием картриджей (в качестве альтернативы анализу LPA), возможности для применения которых имеются у различных стран. Эти платформы могут одновременно или с помощью отдельных тестов выявлять ТБ и устойчивость к рифампицину, фторхинолонам и изониазиду.
1 «(H)» означает, что использование изониазида является опциональным.
2 Количество пациентов, приведенное в данном разделе, относится к размеру выборки каждого исследования. Однако впоследствии размер анализируемой выборки был скорректирован в зависимости от наличия ИДП для каждого анализируемого результата (излечение или смерть пациента).
3 Снижение эффективности и токсичности изониазида связано с его повышенным метаболизмом (ацетилированием) у некоторых людей, что определяется мутациями в гене N-ацетилтрансферазы типа 2 (NAT2).