Обратная связьНа фоне высоких показателей успешных исходов применения режимов BPaLM и BPaL, продемонстрированных в исследовании Nix–TB и испытаниях ZeNix и TB-PRACTECAL, а также преимуществ этих режимов перед текущими режимами СМП, в ходе заседания ГРР состоялась обстоятельная дискуссия относительно общей рекомендации об их применении в стандартных программных условиях и о практических аспектах их применения. Поскольку данная рекомендация является условной, результаты дополнительных или текущих операционных исследований помогут получить дополнительные данные, которые можно будет использовать для корректировки и совершенствования указаний по применению этих режимов.
1.5.1 Отбор пациентов
В целом для воспроизведения показателей успешности лечения, наблюдаемых в испытаниях ZeNix и TB-PRACTECAL, необходимо приложить все усилия для тщательного отбора подходящих пациентов. Кроме того, после начала терапии важно обеспечить этих пациентов эффективной поддержкой, способствующей приверженности лечению. Также необходим тщательный мониторинг нежелательных реакций, ответа на лечение и возникающей лекарственной устойчивости, надлежащая борьба с нежелательными реакциями и предотвращение осложнений, вызванных межлекарственными взаимодействиями.
Желательно, чтобы при отборе пациентов применялись те же критерии приемлемости, что и в двух вышеупомянутых исследованиях (это условие также отражено в разделе «Особенности применения в подгруппах» выше). Пациенты, которым показан режим BPaLM/BPaL, должны иметь бактериологически подтвержденный МЛУ/РУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам или без нее.
1.5.1.1 ТЛЧ
Важно обращать внимание на то, принимал ли пациент ранее препараты, присутствующие в данном режиме, и есть ли у него к ним устойчивость. Если в документах пациента указано, что он принимал бедаквилин, претоманид (или деламанид, так как между ними существует некоторая перекрестная устойчивость) либо линезолид на протяжении более чем 1 месяца, то такому пациенту не следует назначать этот режим, если только результаты недавнего ТЛЧ к этим препаратам не подтвердят чувствительность к ним. В тех случаях, когда препарат не применялся ранее или к нему отсутствует подтвержденная чувствительность, перед началом лечения необходимо провести тест на устойчивость к фторхинолонам. При этом откладывать начало лечения ради тестирования на устойчивость к фторхинолонам не следует (например, если проведение ТЛЧ невозможно или получение его результатов задерживается). Как только результаты ТЛЧ подтвердят чувствительность к фторхинолонам, лечение можно будет продолжить без изменений. При выявлении устойчивости к фторхинолонам из режима следует исключить моксифлоксацин и продолжить лечение в варианте BPaL. Это изменение может показаться нелогичным, так как пациенты с ТБ, устойчивым к большему количеству противотуберкулезных препаратов, получают меньше их наименований. Однако при наличии устойчивости к фторхинолонам моксифлоксацин, скорее всего, окажется бесполезен, в то время как режим BPaL доказал свою высокую эффективность и без моксифлоксацина. В контексте устойчивости к фторхинолонам следует отметить, что отказ от моксифлоксацина позволит избежать потенциального токсического воздействия этого препарата. Напротив, если устойчивость к фторхинолонам отсутствует, то моксифлоксацин повышает эффективность режима и может защитить от развития устойчивости к бедаквилину, поэтому его применение рекомендуется. Относительно тех случаев, когда результаты ТЛЧ получить невозможно, ГРР пришла к выводу о том, что вероятная польза от сохранения моксифлоксацина в составе режима перевешивает потенциальный вред; следовательно, в таких ситуациях ВОЗ рекомендует применять режим BPaLM.
Создание и укрепление возможностей для проведения ТЛЧ является важнейшим аспектом внедрения всех режимов лечения МЛУ/РУ-ТБ. Для выявления устойчивости к фторхинолонам у пациентов с бактериологически подтвержденным МЛУ/РУ-ТБ в качестве первичного теста вместо посева культуры и фенотипического ТЛЧ могут использоваться анализы Xpert® MTB/XDR (производитель – компания Cepheid) или GenoType® MTBDRsl (производитель – компания Hain Lifescience) (33, 34). При наличии возможности тестирования на чувствительность к бедаквилину или линезолиду крайне желательно также проводить его в начале лечения и в случае отсутствия конверсии культуры в ходе лечения. ТЛЧ к претоманиду пока не проводится; тем не менее ВОЗ ожидает, что критические концентрации для фенотипического ТЛЧ будут включены в следующий технический доклад о критических концентрациях для ТЛЧ к препаратам, используемым при лечении ЛУ-ТБ (35).
В настоящее время во всем мире имеются лишь ограниченные возможности для проведения ТЛЧ к бедаквилину и линезолиду. По мере расширения масштабов использования этих препаратов и режимов лабораторный потенциал в этой области должен вырасти. Национальным и референс-лабораториям будет необходимо иметь необходимое оборудование и реагенты для обеспечения доступности ТЛЧ, а также данные о распределении минимальной ингибирующей концентрации (МИК) всех линий M. tuberculosis, циркулирующих в мире. Создание или расширение возможностей для секвенирования генома M. tuberculosis обеспечит надежную и перспективную платформу для проведения ТЛЧ. В случае выявления устойчивости к любому из препаратов, входящих в режим BPaL, следует приступить к иному рекомендованному режиму лечения. Сеть супранациональных референс-лабораторий (СРЛ) ВОЗ по ТБ может оказать поддержку национальным референс-лабораториям по ТБ в проведении ТЛЧ с гарантированным качеством. В ходе технической консультации с ВОЗ, состоявшейся в 2017 г., были установлены критические концентрации для ТЛЧ к фторхинолонам, бедаквилину, деламаниду, клофазимину и линезолиду (35). В настоящее время разрабатываются методы тестирования чувствительности к претоманиду.
После появления методов ТЛЧ странам понадобится дополнить плановые мероприятия или обследования эпиднадзором за устойчивостью к новым препаратам. Эти данные смогут определять внедрение и использование новых режимов, а также служить профилактикой расширения лекарственной устойчивости.
1.5.1.2 Межлекарственные взаимодействия
При совместном приеме противотуберкулезных препаратов и препаратов для лечения ВИЧ важно фиксировать межлекарственные взаимодействия, включая задокументированные взаимодействия между бедаквилином и эвафирензом (36). Эфавиренз значительно снижает воздействие претоманида, поэтому при использовании претоманида в режиме BPaLM/BPaL следует рассмотреть альтернативный антиретровирусный препарат (32). Для одновременного применения с BPaLM/BPaL предпочтительны режимы АРТ на основе долутегравира в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Во время использования режима BPaLM/BPaL необходимо отказаться от применения следующих препаратов или принять дополнительные меры предосторожности:
- эфавиренз;
- препараты с известным эффектом значительного удлинения интервала QTc, включая нейролептики из группы фенотиазинов (например, тиоридазин, галоперидол, хлорпромазин, трифлуоперазин, перициклин, прохлорперазин, флуфеназин, сертиндол и пимозид), онданстерон, хинолиновые противомалярийные препараты (например, галофантрин, хлорохин, гидроксихлорохин и хинакрин), антиаритмические препараты (например, хинидин, прокаинамид, энкаинид, дизопирамид, амиодарон, флекаинид и соталол), а также фторхинолоны, за исключением входящих в режимы испытаний;
- мощные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой обыкновенный, рифамицины и системный многократный прием дексаметазона);
- мощные ингибиторы CYP3A4 (например, азоловые противогрибковые препараты: кетоконазол, вориконазол, итраконазол и кетолиды, такие как телитромицин; макролидные антибиотики, за исключением азитромицина), прием которых продолжается свыше 2 недель;
- ингибиторы моноаминооксидазы (фенелзин, изокарбоксазид и транилципромин);
- препараты с известным миелосупрессивным эффектом (например, азатиоприн и цитотоксические вещества).
1.5.1.3 Медицинский уход и поддержка пациентов
Сочетание терапии с поддержкой пациентов усиливает приверженность лечению и обеспечивает оптимальную эффективность и безопасность препаратов. Меры, способствующие приверженности лечению, например помощь пациентам в посещении медицинских учреждений, посещение на дому медицинскими работниками либо использование цифровых технологий для повседневной коммуникации, могут относиться к важным способам повысить приверженность лечению, даже невзирая на сравнительную краткосрочность режима (37). Рекомендации ВОЗ по уходу и поддержке и соответствующий практический справочник доступны в интернете в составе документа WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: Treatment – tuberculosis care and support [«Сводное руководство ВОЗ по лечению туберкулеза. Модуль 4: лечение. Медицинский уход и поддержка пациентов при туберкулезе»] (38).
1.5.1.4 Активный мониторинг безопасности противотуберкулезных лекарственных средств
Тщательный мониторинг нежелательных эффектов терапии особенно важен для коротких режимов и режимов, включающих новые препараты (например, новое соединение – претоманид), так как позволяет обеспечить излечение без рецидивов. Активный фармаконадзор и надлежащая борьба с нежелательными реакциями, а также предотвращение осложнений, вызванных межлекарственными взаимодействиями, обеспечат надлежащий уход за пациентами, в то время как оповещение ответственного странового органа в области безопасности лекарственных средств о любых нежелательных реакциях позволит использовать полученные данные для разработки национальных и глобальных стратегий (39). Дополнительная информация об активном мониторинге безопасности противотуберкулезных лекарственных средств (аМБЛ) содержится в практическом справочнике.
1.5.1.5 Состав режима, дозировки и частота приема препаратов
Режим BPaLM/BPaL состоит из бедаквилина, претоманида и линезолида с добавлением моксифлоксацина или без него. Прием препаратов осуществляется на всем протяжении режима. Претоманид принимают по 200 мг 1 раз в сутки на всем протяжении режима. Если режим включает в себя моксифлоксацин, его принимают по 400 мг 1 раз в сутки в течение всего курса лечения. В испытании TB–PRACTECAL в качестве выбранного фторхинолона использовался моксифлоксацин; поскольку на момент оценки ГРР фактические данные об использовании других фторхинолонов отсутствовали, на данном этапе замена моксифлоксацина на левофлоксацин или любой другой фторхинолон не может быть рекомендована. Препараты следует принимать ежедневно при непосредственной поддержке лечения или под видеонаблюдением, то есть так же, как в обоих испытаниях.
1.5.1.6 Схемы дозирования бедаквилина
В испытаниях TB–PRACTECAL и ZeNix использовались несколько различающиеся схемы дозирования бедаквилина, однако общая экспозиция препарата была сопоставимой (23). В испытании TB–PRACTECAL схема дозирования совпадала с инструкцией к препарату, тогда как в ZeNix было использовано преимущество ежедневного приема на всем протяжении режима, что может применяться как один из вариантов. При реализации режимов в программных условиях могут использоваться обе схемы дозирования бедаквилина:
- ежедневно в течение всего курса лечения – 200 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель, а затем 100 мг 1 раз в сутки;
- ежедневная ударная доза и 3 раза в неделю в дальнейшем – 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, а затем 200 мг 3 раза в неделю.
1.5.1.7 Схемы дозирования линезолида
В испытании ZeNix использовались различные схемы дозирования и продолжительности приема линезолида в целях выявления оптимального режима для этого препарата. Известно, что линезолид является причиной нескольких потенциально серьезных нежелательных реакций; наибольшую озабоченность среди них вызывают периферическая нейропатия, неврит зрительного нерва и миелосупрессия (40). В ходе анализа данных испытания ZeNix ГРР обнаружила, что оптимальная дозировка линезолида составляет 600 мг в сутки в течение 26 недель; именно эта группа участников испытания была использована для основных сравнений. Члены этой группы получали 600 мг линезолида 1 раз в сутки в течение 26 недель; в случае возникновения токсических эффектов, вызванных линезолидом, допускалось снижение дозировки до 300 мг в сутки. В испытании TB–PRACTECAL дозировка линезолида слегка отличалась: участники получали 600 мг препарата в сутки в течение 16 недель, а затем 300 мг в сутки в течение оставшихся 8 недель (продолжительность режима BPaLM в этом испытании составляла 24 недели).
ГРР пришла к выводу о том, что линезолид желательно принимать в дозировке 600 мг/ сут на всем протяжении режима, однако при необходимости смягчить его токсическое воздействие возможно снижение дозировки до 300 мг/сут.
1.5.1.8 Продолжительность, изменения и продление режима
На сегодняшний день изучается возможность использования режимов BPaLM и BPaL в качестве стандартизированных курсов лечения. Таким образом, изменение режима за счет досрочного прекращения приема или замены любого из препаратов, входящих в его состав, может привести к иным (возможно, неудовлетворительным) результатам лечения. В испытании TB–PRACTECAL продолжительность режима BPaLM составляла 24 недели. В испытании ZeNix продолжительность лечения увеличивалась до 9 месяцев у тех пациентов, находившихся на режиме BPaL, которые сохраняли или вновь показывали положительный результат посева культуры мокроты в период с 4-го по 6-й месяц лечения либо клиническое состояние которых указывало на возможное прогрессирование ТБ. В тех случаях, когда лечение прерывалось и его продолжительность увеличивалась для возмещения пропущенных доз, пациенты должны были завершить 6-месячный режим (т. е. 26 недель приема препаратов в назначенных дозах) в течение 8 календарных месяцев; кроме того, пациентам, срок лечения которых был продлен, следовало завершить 9-месячный режим (т. е. 39 недель приема препаратов в назначенных дозах) в течение 12 календарных месяцев.
Пациенты с чувствительностью к фторхинолонам, которым показан режим BPaLM, могут начинать с 6 месяцев лечения. Дозировки отдельных препаратов описаны выше. Прием этого сочетания препаратов может продолжаться на всем протяжении режима без его продления (если нет необходимости возместить пропущенные дозы). В том случае, если устойчивость к фторхинолонам будет выявлена до или после начала лечения, прием моксифлоксацина может быть прекращен. Если режим BPaL применяется с самого начала или пациента переводят на него позднее, его продолжительность может быть увеличена до 39 недель (с момента начала лечения в режиме BPaLM/BPaL). Подобное продление оправдано в случае отсутствия конверсии культуры в период с 4-го по 6-й месяц лечения, а также на основе клинической оценки лечащего врача. При необходимости возместить пропущенные дозы общая продолжительность лечения может быть увеличена не более чем на 1 месяц.
Эксперты ГРР отметили эти небольшие различия в продолжительности режимов BPaLM и BPaL, изученных в обоих испытаниях, и предложили принять в качестве стандарта для применения режима BPaLM в программных условиях 6 месяцев (26 недель). В отношении режима BPaL они выдвинули предложение о возможном продлении до 9 месяцев (39 недель) при положительном результате посева культуры в период с 4-го по 6-й месяц лечения. Все препараты, включенные в режим, применяются в течение всего срока лечения, включая его возможное продление с 26 до 39 недель (при использовании режима BPaL). Желательно избегать пропусков приема любого из трех или четырех препаратов, включенных в режим; при пропуске приемов любой перерыв длительностью свыше 7 дней должен быть возмещен путем продления лечения на количество пропущенных приемов. Из этого следует, что назначенный на 26 или 39 недель прием препаратов должен быть завершен в течение общего срока, равного 7 или 10 месяцам соответственно.
1.5.1.9 Пропущенные приемы и допустимость перерывов в лечении
В испытаниях TB–PRACTECAL и ZeNix использовались разные критерии допустимости перерывов в лечении и пропуска приемов. В протоколе ZeNix приведены отдельные правила, касающиеся приема линезолида.
Эксперты ГРР предложили стандартизировать допустимое количество пропущенных приемов и подход к приему линезолида. Ниже описан предлагаемый практический подход к клинической оценке и возможной незначительной корректировке отдельных случаев:
- необходимо прилагать все возможные усилия для поддержки пациента и борьбы с нежелательными реакциями, чтобы обеспечить лечение без перерывов и прием всех препаратов, предусмотренных режимом, однако при возникновении непереносимости к препарату его следует отменить;
- однократный перерыв в лечении (пропуск приемов всех препаратов в составе режима) продолжительностью до 2 недель следует возместить и прибавить к сроку лечения;
- многократные пропуски приемов всех препаратов в составе режима общей продолжительностью до 4 недель следует возместить и прибавить к сроку лечения;
- при возникновении непереносимости после непрерывного приема линезолида в рекомендованных дозах (600 мг/сут) в течение как минимум 9 недель можно сократить его дозировку до 300 мг/сут или отменить препарат (при сохранении остальных препаратов в составе режима) в общей сложности не более чем на 8 недель в рамках курса лечения.
Если любой из этих допустимых пределов будет превышен, необходимо тщательно оценить состояние пациента, чтобы принять решение о продолжении или изменении стратегии лечения.