Обратная связь4.4.1 Примеры ситуаций
Для выполнения данных рекомендаций необходимо назначать режим (H)REZ с левофлоксацином только тем пациентам, у которых подтверждена устойчивость к изониазиду и исключена устойчивость к рифампицину. Кроме того, перед началом лечения желательно провести тестирование на устойчивость к фторхинолонам (и по возможности к пиразинамиду). Предполагается, что режим лечения Ну-ТБ будет применяться в следующих ситуациях.
- Ну-ТБ и чувствительность к рифампицину подтверждены до начала лечения ТБ. Лечение в режиме (H)REZ с левофлоксацином начинается немедленно. Режим можно начинать применять в ситуациях с вескими основаниями для постановки диагноза (например, при тесных контактах с больными с подтвержденным Ну-ТБ), но еще не полученными результатами ТЛЧ. Если результаты ТЛЧ, проведенного в начале лечения, впоследствии укажут на чувствительность к изониазиду, прием левофлоксацина прекращается, а пациент продолжает курс лечения в режиме 2HREZ/4HR.
- Ну-ТБ подтвержден после начала лечения в режиме 2HREZ/4HR. Подобные ситуации включают в себя пациентов, у которых недиагностированная устойчивость к изониазиду присутствовала изначально или развилась позже, в ходе применения режима лечения препаратами первого ряда. В таких случаях необходимо провести (или повторить) быстрое молекулярное тестирование на устойчивость к рифампицину. Как только устойчивость к рифампицину будет исключена, необходимо назначить пациенту полный 6-месячный курс (H)REZ с левофлоксацином. Продолжительность режима обусловлена необходимостью приема левофлоксацина на протяжении 6 месяцев. Обычно это подразумевает, что прием сопутствующих препаратов первого ряда осуществляется дольше.
При выявлении устойчивости к рифампицину пациенту следует начать рекомендуемый режим лечения МЛУ-ТБ, описанный в других разделах настоящего руководства.
4.4.2 Диагностические возможности
Общей целью лечения ТБ является достижение излечения без рецидива у всех пациентов, прекращение передачи M. tuberculosis и предотвращение приобретения (или усиления) дополнительной лекарственной устойчивости. Ну-ТБ более широко распространен во всем мире, чем МЛУ-ТБ. В связи с этим все страны должны принять меры для проведения сплошного тестирования на устойчивость как к изониазиду, так и к рифампицину в начале лечения ТБ и обеспечить тщательный отбор пациентов, подлежащих лечению в режиме (H)REZ с левофлоксацином4. Минимальные диагностические возможности для надлежащего выполнения этих рекомендаций предусматривают проведение быстрого молекулярного тестирования на устойчивость к рифампицину до начала лечения Ну-ТБ, а также рекомендованных ВОЗ тестов на исключение устойчивости к фторхинолону.
Для управления процессом отбора пациентов, которые будут проходить лечение в режиме (H)REZ с левофлоксацином, желательно использовать быстрые молекулярные тексты, такие как Xpert® MTB/RIF, Xpert MTB/XDR и LPA (92, 97).
Эпиднадзор в отношении ЛУ-ТБ показывает, что устойчивость к фторхинолону среди пациентов с рифампицин-чувствительным ТБ в целом встречается редко во всем мире (98). Однако национальные данные о распространенности устойчивости к фторхинолону, включая таргетированное или полногеномное секвенирование для выявления специфических мутаций, связанных с устойчивостью к фторхинолонам (52), могут помочь в разработке стратегии тестирования при выполнении рекомендаций по лечению Ну-ТБ в отдельных странах.
При известной или предполагаемой дополнительной устойчивости (например, к обоим препаратам фторхинолона и к пиразинамиду) может потребоваться составление индивидуального режима лечения с использованием других противотуберкулезных препаратов второго ряда. В рамках настоящего обзора отсутствовала возможность получения дополнительных фактических данных об эффективных режимах лечения у пациентов с полирезистентным ТБ.
Для обеспечения максимальной приверженности лечению и раннего выявления пациентов, не реагирующих на лечение (например, пациентов со стабильно положительными результатами бактериоскопии посева мокроты или мазка), необходима поддержка и тщательный мониторинг пациентов. В случае отсутствия ответа на лечение показано повторное ТЛЧ на рифампицин и фторхинолоны, желательно методами Xpert MTB/XDR или LPA. Задокументированное приобретение устойчивости к рифампицину или фторхинолону в процессе лечения Ну-ТБ должно стать для лечащего врача сигналом к пересмотру клинического и микробиологического статуса пациента в целом и к изменению режима при необходимости.
Левофлоксацин предлагается в качестве препарата фторхинолона первого выбора для режима лечения Ну-ТБ по нескольким причинам. Во-первых, по сравнению с другими фторхинолонами этот препарат имеет наилучшие показатели по безопасности и наиболее часто использовался в исследованиях, проанализированных при составлении настоящего руководства. Во-вторых, по сравнению с моксифлоксацином левофлоксацин имеет меньше известных лекарственных взаимодействий с другими препаратами. Например, если у моксифлоксацина в сочетании с рифампицином отмечено значительное снижение экспозиции и пиковой концентрации в плазме крови (99), то для левофлоксацина подобные сообщения отсутствуют, что, возможно, объясняется способностью левофлоксацина ограниченно участвовать в метаболизме человека и выводиться с мочой в неизмененном виде (100). В-третьих, хотя левофлоксацин может препятствовать клиренсу ламивудина, в отличие от моксифлоксацина у него нет противопоказаний к применению совместно с другими антиретровирусными препаратами (36).
Добавление левофлоксацина к режиму (H)REZ рекомендовано пациентам с Ну-ТБ за исключением следующих ситуаций:
- устойчивость к рифампицину не может быть исключена (т. е. неизвестная чувствительность к рифампицину или неопределенные/ошибочные результаты тестирования Xpert MTB/XDR);
- известная или предполагаемая устойчивость к левофлоксацину;
- известная непереносимость фторхинолонов;
- известный или предполагаемый риск удлинения интервала QT⁵;
- по возможности во время беременности или грудного вскармливания (не является абсолютным противопоказанием).
Иногда устойчивость к изониазиду подтверждается поздно (например, через 5 месяцев после начала режима 2HREZ/4HR). В таких случаях решение о необходимости начала 6-месячного режима (H)REZ с левофлоксацином принимается исходя из оценки клинического состояния и микробиологического статуса пациента.
Если левофлоксацин не может быть использован из-за токсического эффекта или устойчивости, в качестве альтернативы пациент может быть переведен на режим 6(H)REZ. На основании результатов анализа фактических данных, проведенного при подготовке настоящего руководства, НЕ рекомендуется заменять левофлоксацин инъекционным препаратом. Анализ фактических данных не позволил получить информацию о влиянии других противотуберкулезных препаратов второго ряда на эффективность лечения.
4.4.3 Добавление изониазида
Убедительные доказательства наличия эффекта (положительного или отрицательного) от добавления изониазида отсутствуют. Для удобства пациентов и простоты применения в лечении Ну-ТБ параллельно с левофлоксацином могут использоваться 4-компонентные КПФД HREZ⁶.
Ввиду недостаточности данных в настоящем анализе не оценивалось применение высокодозного изониазида (10–15 мг/кг/сут у взрослых). Тем не менее ГРР рассмотрела эффект увеличения дозировки изониазида сверх присутствующей в КПФД для соответствующей массы тела в зависимости от типа выявленных молекулярных мутаций. Полученные in vitro данные позволяют предположить, что при обнаружении специфических мутаций inhA (и при отсутствии мутаций katG) увеличение дозы изониазида может быть эффективным; таким образом, можно рассмотреть вопрос о назначении дополнительных доз изониазида до 15 мг/кг/сут. При наличии мутаций katG, которые чаще всего обеспечивают более высокий уровень устойчивости, использование изониазида даже в более высокой дозе с меньшей вероятностью будет эффективным (101)⁷.
4.4.4 Дозировка
Несмотря на то что анализ ИДП не выявил фактов, касающихся частоты приема, желательно избегать перерывов в режиме 6(H)REZ с левофлоксацином или дробления дозировок (37, 102, 103). В отсутствие полной информации об оптимальных дозах препарата рекомендуется режим дозирования левофлоксацина в соответствии с массой тела пациента⁸ .
4.4.5 Межлекарственные взаимодействия
Левофлоксацин может препятствовать клиренсу ламивудина (повышая тем самым уровень ламивудина), но не противопоказан при приеме других антиретровирусных препаратов и не требует каких-либо корректировок дозировки препаратов (36). Одновременное применение левофлоксацина с пероральными двухвалентными катион-содержащими соединениями (например, антацидами) может ухудшать его усвоение, поэтому такого сочетания следует избегать (10). Ограничение одновременного потребления молочных продуктов не требуется.
4.4.6 Продление лечения на период свыше 6 месяцев
Продление лечения на период свыше 6 месяцев может быть рассмотрено для пациентов с обширным поражением или задержкой конверсии результата мазка/посева. В последнем случае следует исключить приобретение дополнительной устойчивости к рифампицину, а также по возможности к фторхинолонам и пиразинамиду. Такие пациенты требуют тщательного мониторинга и последующего наблюдения.
4.4.7 Стоимость
Анализ экономической эффективности в рамках данного обзора не проводился. В таблице 4.1 приведена примерная стоимость полного курса препаратов, входящих в различные режимы для взрослых. Она рассчитана на основе стоимости препаратов, доступных для заказа через GDF (45). Даже частичное использование КПФД в составе режима позволяет снизить затраты. Стоимость препаратов, необходимых для режима 6HREZ с левофлоксацином, примерно в три раза выше, чем стоимость режима 2HREZ/4HR с использованием КПФД HREZ. Лечение Ну-ТБ в соответствии с настоящим руководством не предполагает значительного роста операционных расходов.
Таблица 4.1 Примерная стоимость режимов, используемых для лечения Ну-ТБ, по сравнению с 6-месячным режимом лечения ТБ препаратами первого ряда
4.4.8 Приверженность лечению
В анализе ИДП содержался ограниченный объем данных об используемых стратегиях обеспечения приверженности лечению, таких как лечение под непосредственным наблюдением и самоконтролируемое лечение. Представляется, что повышение доли успешных результатов лечения связано с усилением поддержки пациентов, включая поддержку в приверженности лечению (например, с помощью цифровых технологий или других средств, рекомендованных ВОЗ) (37). В отличие от режимов лечения лекарственно-чувствительного ТБ и МЛУ-ТБ, рекомендуемый режим лечения Ну-ТБ не делится на интенсивный и поддерживающий этапы, что облегчает его применение и мониторинг лечения.
4 Взаимосвязь между предыдущим лечением ТБ и Ну-ТБ является менее выраженной, чем в случае с МЛУ-ТБ. В связи с этим предыдущее лечение ТБ менее надежно в качестве косвенного указания на присутствие Ну-ТБ, что делает необходимой лабораторную диагностику
5 Интервал QT с корректировкой по исходным параметрам. Сообщалось об удлинении интервала QT и единичных случаях двунаправленной желудочковой тахикардии. Не рекомендуется использовать у пациентов с известным удлинением интервала QT и гипокалиемией, а также совместно с другими препаратами, удлиняющими интервал QT.
6 Несмотря на то что большинство стран в настоящее время закупают четырехкомпонентные КПФД через Глобальный механизм обеспечения лекарственными средствами партнерства «Остановить ТБ» (GDF), в условиях наличия лишь трехкомпонентной комбинации КПФД (т. е. HRZ) этамбутол должен назначаться отдельно.
7 Изолированная мутация katG или inhA может соответствовать переменной величине минимальной ингибирующей концентрации (МИК). Это означает, что мутации inhA не всегда свидетельствуют о низком уровне устойчивости к изониазиду или что мутации katG не обязательно коррелируют с высоким уровнем устойчивости к изониазиду. При этом присутствие обеих мутаций обычно является показателем высокого уровня устойчивости (101).
8 Исследования, включенные в настоящий анализ ИДП, охватывают режимы, содержащие левофлоксацин (обычно в дозе 750–1000 мг/сут), моксифлоксацин (400 мг/сут) или гатифлоксацин (400 мг/сут), а также фторхинолоны первого поколения (ципрофлоксацин и офлоксацин), которые в настоящее время уже не рекомендуются для лечения ЛУ-ТБ. Гатифлоксацин в настоящее время недоступен в виде препаратов с подтвержденным качеством, а ципрофлоксацин и офлоксацин более не рекомендуются для использования в терапии ЛУ-ТБ.