Обратная связьПациентам с МЛУ/РУ-ТБ настоятельно рекомендуется провести ТЛЧ к фторхинолонам; в целях его проведения не следует откладывать начало лечения в режиме BPaLM, однако результаты теста должны определять решение о том, следует ли сохранить или исключить моксифлоксацин. При подтвержденной устойчивости к фторхинолонам следует начать или продолжить режим BPaL без моксифлоксацина. Режим BPaLM/BPaL может быть назначен пациентам с МЛУ/РУ-ТБ в следующих ситуациях:
- ТБ легких или любые формы внелегочного ТБ, за исключением ТБ ЦНС, костей и суставов и диссеминированного (милиарного) ТБ;
- пациенту от 14 лет;
- информация о наличии у пациента аллергии на любой из препаратов, входящих в состав режима BpaLM, отсутствует;
- информация о наличии у пациента устойчивости к бедаквилину, линезолиду, деламаниду или претоманиду отсутствует либо пациент не принимал ни один из компонентов режима в течение 4 или более недель; если продолжительность предыдущего приема компонентов режима составила более 4 недель, пациенту может быть назначен режим BPaLM при условии уверенного исключения устойчивости к соответствующим препаратам;
- лица с любым ВИЧ-статусом;
- отсутствие ШЛУ-ТБ в соответствии с определением ВОЗ от 2021 г. (21);
- пациент является женщиной в период пременопаузы, не находится в состоянии беременности и не кормит грудью и подтверждает свою готовность применять эффективные средства контрацепции.
При вероятной устойчивости к фторхинолонам (например, при приеме фторхинолонов в течение более 4 недель или тесном контакте с лицом, инфицированном устойчивым к фторхинолонам штаммом) желательно начать режим BPaLM и продолжать его до появления возможности провести ТЛЧ к фторхинолонам, после чего принять решение о продолжении приема моксифлоксацина. Если ТЛЧ к фторхинолонам не будет проведено или его результаты останутся неизвестными, режим BPaLM следует довести до завершения. Режим BPaLM часто выбирают даже при подозрении на устойчивость к фторхинолонам, поскольку добавление моксифлоксацина несущественно увеличивает токсичность лечения, в то время как некоторые пациенты с приемом фторхинолонов или контактами с носителем в анамнезе тем не менее могут быть инфицированы штаммом, чувствительным к этому классу препаратов. При высокой вероятности наличия устойчивости (т. е. если лечение фторхинолонами не принесло результата; если маловероятно, что пациент, тесно контактировавший с лицом с устойчивостью к фторхинолонам, мог получить инфекцию из другого источника; в условиях широкой распространенности устойчивости к фторхинолонам при отсутствии ТЛЧ) будет разумным исключить моксифлоксацин и использовать для лечения режим BPaL.
Прочие аспекты
Из испытаний ZeNix и TB–PRACTECAL были исключены несколько групп пациентов. Назначать режимы BPaLM/BPaL таким пациентам следует с осторожностью, поскольку данные о безопасности этих режимов для данных популяций отсутствуют.
Необходимо также принимать меры предосторожности в отношении пациентов с задокументированными кардиологическими заболеваниями. К группам, требующим таких мер, относятся пациенты с исходным корригированным интервалом QT, рассчитанным по формуле Фредерика (QTcF), равным более 450 мс, кардиологическими заболеваниями с обмороками в анамнезе, серьезными аритмиями, врожденным удлинением корригированного QT в личном или семейном анамнезе, двунаправленной
желудочковой тахикардией, брадиаритмией или кардиомиопатией. Хотя бедаквилин и моксифлоксацин способны удлинять QTc, серьезные нежелательные реакции и летальные исходы регистрируются редко.
Для того чтобы определить, оставлять ли в составе режима моксифлоксацин, настоятельно рекомендуется провести ТЛЧ к фторхинолонам, при этом откладывать начало лечения в целях получения результатов не следует. У пациентов с подтвержденным МЛУ/РУ-ТБ в качестве исходного экспресс-теста для выявления устойчивости к фторхинолонам вместо посева культуры и фенотипического ТЛЧ следует использовать рекомендованный ВОЗ быстрый молекулярный тест (22). Хотя доступность ТЛЧ к бедаквилину или линезолиду ограничена, при наличии возможности крайне желательно провести такие тесты перед началом лечения. В настоящее время ведется разработка ТЛЧ к претоманиду. Пациенты со штаммами, устойчивыми к бедаквилину, претоманиду или линезолиду, должны начинать терапию с длительного индивидуального режима лечения МЛУ-ТБ. Если образец мокроты для проведения ТЛЧ к препаратам второго ряда путем посева был получен от пациента в начале лечения, то его результаты могут быть готовы уже после того, как терапия проводилась какое-то время. В случае выявления устойчивости к любому из компонентов режима (кроме моксифлоксацина) после начала лечения этот режим подлежит отмене.
При назначении режима BPaLM/BPaL необходимо учитывать и другие аспекты, включая следующие:
- прием линезолида может вызывать анемию и тромбоцитопению, поэтому пациентам с анемией следует назначать его с осторожностью. Кроме того, необходимо принимать меры предосторожности у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл или количеством тромбоцитов менее 75 000/мм3. Безопасным вариантом для таких пациентов может стать 9-месячный или более длительный режим без линезолида.
- необходимо наблюдать за пациентами с очень низким индексом массы тела (ИМТ) (< 17 кг/м2). Пациенты с ИМТ менее 17 кг/м2 были исключены из испытания ZeNix-TB, однако в испытании TB–PRACTECAL подобный критерий исключения отсутствовал, в результате чего ИМТ менее 17 кг/м2 имели 167 участников (40%) этого исследования. Низкий ИМТ не является абсолютным противопоказанием к назначению режима BPaLM/BPaL, но пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
- пациенты с более чем трехкратным превышением показателей ферментов печени по сравнению с верхней границей нормы были исключены из испытаний ZeNix и TB-PRACTECAL, поскольку бедаквилин и претоманид связаны с повышением уровня таких ферментов.
- линезолид связан с периферической нейропатией, поэтому при применении режима BPaLM/BPaL у пациентов с уже имеющейся периферической нейропатией уровня 3–4 следует проявлять осторожность. Чтобы снизить риск усугубления периферической нейропатии, в качестве альтернативного варианта может использоваться 9-месячный режим с этионамидом (без линезолида).
- пациентам, находящимся в терминальной или тяжелой стадии заболевания, помимо начала лечения необходимо обеспечить купирование симптоматики и паллиативную помощь. При принятии решений следует опираться на клиническую оценку и предпочтения пациента.
При назначении некоторых препаратов параллельно с режимом BPaLM/BPaL необходимо усилить бдительность или заменить препараты (второе более желательно). Например, это касается следующих ситуаций:
- эфавиренз может усиливать метаболизм бедаквилина, поэтому у пациентов, которым назначен эфавиренз, следует рассмотреть возможность использования альтернативной антиретровирусной терапии (АРТ);
- известно, что линезолид связан с серотониновым синдромом, поэтому следует соблюдать осторожность при приеме других серотонинергических препаратов (например, сертралина и флуоксетина);
- по возможности следует избегать одновременного приема препаратов, удлиняющих QTc: при их параллельном назначении с бедаквилином и моксифлоксацином необходимо проявлять особую бдительность и осуществлять мониторинг со снятием электрокардиограммы (ЭКГ); к таким препаратам, например, относятся ондансетрон, метадон, амитриптилин и кларитромицин, нейролептики из группы фенотиазинов (например, тиоридазин, галоперидол, хлорпромазин, трифлуоперазин, перициклин, прохлорперазин, флуфеназин, сертиндол и пимозид), хинолиновые противомалярийные препараты (например, галофантрин, хлорохин, гидроксихлорохин и хинакрин) и антиаритмические препараты (например, хинидин, прокаинамид, энкаинид, дизопирамид, амиодарон, флекаинид и соталол);
- ингибиторы и индукторы CYP3A4, которые могут взаимодействовать с бедаквилином
- ингибиторы CYP3A4, включая азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол, вориконазол и итраконазол), кетолиды, например телитромицин, и макролидные антибиотики за исключением азитромицина; прием азоловых противогрибковых препаратов в целом безопасен при продолжительности менее 2 недель, тогда как флуконазол потенциально можно применять в течение более чем 2 недель;
- индукторы CYP3A4 (включая фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой обыкновенный, рифамицины и глюкокортикостероиды);
- препараты с известным миелосупрессивным эффектом (например, азатиоприн и цитотоксические вещества) также следует применять с осторожностью.
Если в любой из вышеописанных ситуаций лечащий врач приходит к выводу о том, что возможная польза от данного лечения перевешивает возможные риски (с учетом альтернативных вариантов лечения), то такой режим может назначаться пациентам с соблюдением всех мер предосторожности. При этом пациенты, у которых нет показаний для назначения режима лечения BPaLM/BPaL, могут получать 9-месячный режим при наличии показаний (см. главу 5) или индивидуализированный длительный режим лечения (см. главу 6).