Обратная связьНовые рекомендации свидетельствуют о важной тенденции отхода от предыдущих взглядов на лечение МЛУ/РУ-ТБ. Осуществление широкомасштабного лечения МЛУ/ РУ-ТБ возможно в программных условиях, о чем свидетельствует все более широкое использование стандартизованных и индивидуальных режимов лечения МЛУ-ТБ в странах с низким, средним и высоким уровнем дохода по всему миру, особенно в последнее десятилетие (1). При пересмотре руководства в 2018 г. в него были внесены важные изменения относительно группировки лекарственных средств, состава длительных режимов лечения МЛУ-ТБ и продолжительности приема отдельных препаратов; тем не менее ожидается, что внедрение этих изменений будет экономически эффективным. Оперативность применения новых рекомендаций программами (или к программам) может зависеть от целого ряда факторов, но они не должны препятствовать расширению доступа к жизненно необходимому лечению для пациентов, нуждающихся в нем.
Все рекомендованные к применению препараты доступны для заказа через GDF, а бóльшая их часть также может быть приобретена у других поставщиков в виде доступных по цене непатентованных препаратов с гарантированным качеством. До марта 2019 г.
бедаквилин можно было получить через программу добровольных пожертвований; в настоящее время он доступен для заказа через GDF, причем снижение цены для стран с недостаточными ресурсами было согласовано с производителем. Фактические данные, оцененные в ходе состоявшегося в ноябре 2019 г. заседания ГРР, не позволили группе составить мнение об эффективности или действенности применения бедаквилина на протяжении более чем 6 месяцев; тем не менее на их основе ГРР смогла прийти к выводу о том, что показатели безопасности применения бедаквилина на протяжении более чем 6 месяцев становятся более четкими. Группа пришла к заключению, что по решению программы или лечащего врача, а также при соблюдении соответствующего графика исходного и последующего контроля за ходом лечения бедаквилин можно безопасно применять на протяжении более чем 6 месяцев. Кроме того, лечащий врач должен быть осведомлен о применении других потенциально удлиняющих интервал QT препаратов в любом режиме лечения МЛУ/РУ-ТБ, а также об относительно долгом периоде полувыведения бедаквилина, который означает, что бедаквилин сохраняется в тканях человеческого организма после окончания периода его приема. Период полувыведения бедаквилина составляет около 6 месяцев, а период полувыведения его метаболита N-монодесметила (М2) – около 5,5 месяца (76)¹².
3.5.1 Совместное применение бедаквилина и деламанида
ГРР 2019 г. сочла, что достаточные фактические данные для оценки эффективности или действенности одновременного применения бедаквилина и деламанида отсутствуют. Тем не менее группа пришла к выводу о том, что оцененные в 2019 г. данные о безопасности свидетельствуют также об отсутствии дополнительных угроз безопасности, связанных с одновременным применением бедаквилина и деламанида. Таким образом, бедаквилин и деламанид могут применяться у пациентов, для которых ограничено использование других вариантов лечения; к ним относятся пациенты, режим лечения которых включает в себя небольшое количество других эффективных препаратов – возможно, вследствие широкой лекарственной устойчивости или непереносимости других противотуберкулезных препаратов второго ряда. Для этих пациентов необходимо разработать соответствующие графики мониторинга безопасности (в исходной точке и на протяжении всего лечения), включая снятие ЭКГ и контроль баланса электролитов, а лечащие врачи должны быть осведомлены о присутствии в режиме других препаратов, которые могут либо удлинить интервал QT, либо вызвать другие потенциальные нежелательные реакции.
Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ от 2021 г. (77) включает в себя все препараты, необходимые для длительных режимов.
3.5.2 Тестирование на лекарственную чувствительность
В настоящем руководстве подчеркивается предыдущая рекомендация о необходимости тестирования штамма МЛУ/РУ-ТБ у пациента на чувствительность к лекарственным средствам, запланированным для включения в режим, что позволит максимально увеличить эффективность лечения. Доступ к быстрым диагностическим тестам поможет лечащему врачу определить, можно ли назначить пациенту тот или иной режим лечения МЛУ/РУ-ТБ и какие препараты следует включить в длительный режим лечения МЛУ-ТБ. Важно сопровождать рекомендации по разработке режимов постоянными усилиями по расширению доступа к ТЛЧ для препаратов, в отношении которых существуют надежные методы тестирования, а также по разработке и внедрению ТЛЧ для новых лекарственных средств. С другой стороны, не следует откладывать до получения всех результатов ТЛЧ начало лечения, которое потенциально способно спасти жизнь пациента. Возможно, потребуется начать эмпирическое лечение в режиме с вероятной эффективностью и скорректировать его на основе результатов ТЛЧ, как только они станут доступны.
Одно из важных наблюдений в отношении длительных режимов, сделанное на материале метаанализа ИДП за 2018 г., заключается в том, что, если результат ТЛЧ указывает на устойчивость к какому-либо препарату, эффективнее будет заменить его другим. Оно также относится к препаратам, в отношении которых известно, что используемое ТЛЧ или метод проведения ТЛЧ не дают надежных данных для принятия клинических решений. Невзирая на то что ТЛЧ играет важную роль в назначении более эффективного лечения, для некоторых компонентов режима (например, циклосерина, стрептомицина и этамбутола) его результаты будут неопределенными. В контексте программы вероятность эффективности обычно оценивается на основе одного или нескольких из следующих критериев: подтверждение чувствительности у конкретного пациента; подтверждение чувствительности у вероятного источника заражения; отсутствие известной устойчивости к другому препарату, имеющему перекрестную устойчивость с данным препаратом; редкость использования препарата в данном районе (возможно, подкрепленная низким уровнем лекарственной устойчивости, выявленным в ходе эпиднадзора); отсутствие препарата в предыдущем режиме, который не привел к выздоровлению данного пациента. При неопределенности в отношении эффективности какого-либо препарата он может быть включен в режим, но его следует рассматривать как один из элементов целевого количества необходимых препаратов; при вынесении клинической оценки рекомендуется определить, перевешивает ли польза от его включения дополнительную токсичность, увеличение суточного количества принимаемых таблеток или другие недостатки. При разработке режима лечения необходимо учитывать относительную пользу и вред для конкретного пациента, включая межлекарственные взаимодействия.
3.5.3 Дозировки и продолжительность приема препаратов
При пересмотре настоящего руководства в 2018 г. были обновлены схемы применения препаратов с дозировкой по массе тела, используемые в режимах лечения МЛУ-ТБ как у детей, так и у взрослых (см. Практический справочник по туберкулезу (3)). Пересмотр дозировок проводился с использованием профессиональных знаний членов ГРР, а также широкомасштабных консультаций с другими специалистами в различных областях, и был основан на новейших доступных сведениях об оптимальном применении соответствующих препаратов (78). Рекомендуется придерживаться этих схем в максимально возможной степени. Необходимо свести к минимуму манипуляции с таблетками (например, разделение, измельчение, растворение в воде), если иное не указано в инструкции по применению, так как эти действия негативно влияют на их биодоступность¹³.
Для повышения вероятности успеха лечения важно, чтобы оно осуществлялось без перерывов. К способам повысить приверженность лечению могут относиться меры по поддержке приверженности лечению – помощь пациентам в посещении медицинских учреждений, посещение на дому медицинскими работниками либо использование цифровых технологий для повседневной коммуникации (37).
12 Средний конечный период полувыведения бедаквилина и метаболита M2; более длительная конечная фаза элиминации, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и M2 из периферических тканей (76).
13 Особенно остро эта проблема стоит в случае с таблетками деламанида, содержимое которых очень неприятно на вкус (см. сводные неопубликованные данные по пересмотренному руководству 2018 г. в приложении 3, web-annex 5).