Обратная связь2.5.1 Отбор пациентов и решения о назначении 9-месячных режимов
Отбор пациентов и принятие решений о назначении 9-месячных режимов пациентам с впервые диагностированным ТБ должны осуществляться по итогам обоснованного процесса принятия решений, учитывающего предпочтения пациента и клиническую оценку, а также результатов ТЛЧ, проведенного до начала лечения.
Эти режимы могут оказаться предпочтительнее длительных. Они могут применяться у пациентов, которым не показаны короткие режимы BPaLM/BPaL. Ожидается, что наибольшую пользу от применения 9-месячного режима получат пациенты с подтвержденным МЛУ/РУ-ТБ и исключенной устойчивостью к фторхинолонам. Надлежащий отбор пациентов не только позволит улучшить результаты лечения, но и будет способствовать профилактике развития устойчивости к бедаквилину. В связи с этим данный режим следует внедрять лишь в тех учреждениях, где возможно обеспечение планового ТЛЧ к рифампицину и фторхинолонам.
Пациенты должны получить информацию о преимуществах и потенциальных недостатках различных режимов, чтобы иметь возможность принять обоснованное решение о выборе режима лечения. Необходимо убедиться в том, что предшествующая терапия препаратами второго ряда, используемыми в этом режиме, проводилась на протяжении менее чем 1 месяца. Впоследствии эти данные могут быть проанализированы параллельно с любыми имеющимися дополнительными результатами ТЛЧ. Отталкиваясь от имеющихся фактических данных, этот режим может применяться у пациентов с подтвержденным МЛУ/РУ-ТБ (с подтвержденной устойчивостью как минимум к рифампицину) и исключенной устойчивостью к фторхинолонам в следующих ситуациях: предшествующее лечение входящими в режим препаратами второго ряда в течение менее чем 1 месяца (кроме случаев подтвержденной чувствительности к этим препаратам); отсутствие обширного поражения и тяжелых форм внелегочного ТБ.
2.5.2 Тестирование на лекарственную чувствительность
ТЛЧ к бедаквилину и линезолиду является важным практическим аспектом, применение которого необходимо расширять во многих странах, принимая во внимание распространение потенциального использования этих препаратов во всех режимах лечения МЛУ/РУ-ТБ и возможное включение новых препаратов в режимы лечения МЛУТБ. Необходимо сопровождать выполнение этих рекомендаций непрерывной работой над расширением доступа к ТЛЧ для всех препаратов, в отношении которых существуют надежные методы тестирования, а также принимать меры по разработке и внедрению ТЛЧ для новых препаратов. Чрезвычайно важна доступность рекомендованного ВОЗ быстрого ТЛЧ, особенно для выявления устойчивости к рифампицину и фторхинолонам перед началом 9-месячных режимов лечения. Базовое ТЛЧ подтверждает применимость различных вариантов режима для конкретного пациента, поэтому предоставление и расширение услуг ТЛЧ представляет критическую важность для внедрения нового режима. На существующих платформах для фенотипического тестирования разработаны методы ТЛЧ для определения устойчивости к бедаквилину и линезолиду. Их необходимо внедрять во всех учреждениях, где используются эти препараты. Также нужно отслеживать устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам в соответствии с рекомендациями ВОЗ.
В наборах данных, полученных в ЮАР, одним из критериев исключения всех коротких режимов были одновременные мутации промотора inhA и участка katG, подтвержденные с использованием метода молекулярной гибридизации с типоспецифическими зондами (LPA). Это означает, что применение таких режимов допускалось для пациентов с мутациями только inhA или только katG. LPA для препаратов первого ряда (MTBDRplus) и картридж Xpert MTB/XDR позволяют определить присутствие мутаций в промоторе inhA или участках katG; обе мутации вызывают устойчивость к изониазиду, причем мутация только в гене inhA приводит к низкому уровню устойчивости, а мутации только в гене katG или в промоторе inhA и в katG одновременно – к высокому уровню устойчивости. Мутации в промоторе гена inhA также свидетельствуют об устойчивости к этионамиду и протионамиду. Наличие мутаций как в промоторе inhA, так и в katG указывает на неэффективность высокодозного изониазида и тиоамидов, в связи с чем невозможно использовать 9-месячный режим. При отсутствии информации о сочетаниях мутаций у отдельного пациента для принятия решения может оказаться полезной информация о частоте одновременного возникновения обеих мутаций, полученная в результате эпиднадзора за лекарственной устойчивостью (52). Фенотипическое ТЛЧ к некоторым препаратам, входящим в состав режима (например, этамбутолу и этионамиду), не считается надежным и воспроизводимым методом, поэтому при принятии решений об использовании этого режима его следует применять с осторожностью .
В настоящее время во всем мире существуют ограниченные возможности для проведения ТЛЧ к бедаквилину; тем не менее на фоне расширения применения новых препаратов и режимов следует наращивать лабораторный потенциал в этой области. Национальным и референс-лабораториям будет необходимо иметь соответственные реагенты для проведения ТЛЧ, а также данные о распределении МИК всех линий M. tuberculosis, циркулирующих в мире. Сеть СРЛ ВОЗ по ТБ может оказать поддержку национальным референс-лабораториям по ТБ в проведении ТЛЧ с гарантированным качеством. В ходе технической консультации с ВОЗ, состоявшейся в 2017 г., были установлены критические концентрации для тестирования чувствительности к фторхинолонам, бедаквилину, деламаниду, клофазимину и линезолиду (35).
2.5.3 Выбор фторхинолонов
При выборе фторхинолонов можно принимать во внимание доступные для анализа фактические данные по ЮАР, где 83% пациентов из проанализированного массива данных за 2017 г. получали левофлоксацин, а остальные – моксифлоксацин в стандартной дозе (400 мг в сутки). Как левофлоксацин, так и моксифлоксацин показали схожую эффективность при лечении ЛУ-ТБ. Выбор между левофлоксацином и моксифлоксацином был обусловлен потенциальным риском кумулятивной кардиотоксичности при использовании моксифлоксацина в коротком режиме с применением инъекционных препаратов и левофлоксацина – в коротком полностью пероральном режиме. Левофлоксацин зачастую выбирают в связи с несколько более высоким риском кардиотоксичности моксифлоксацина; в то же время применение левофлоксацина связано с риском возникновения нарушений опорно-двигательного аппарата у детей. В связи с этим вне зависимости от выбора фторхинолона НПТ необходимо осуществлять аМБЛ у всех пациентов, проходящих лечение от ЛУ-ТБ (39, 54).
2.5.4 Оценка степени тяжести ТБ
Для того чтобы определить варианты режима лечения, в дополнение к результатам ТЛЧ и другим вышеупомянутым факторам важно знать степень тяжести ТБ. Обширное поражение ТБ означает наличие двусторонних полостей распада или обширных паренхиматозных повреждений при рентгенографии грудной клетки. Степень заболевания у пациентов младше 15 лет обычно определяется наличием полостей распада или двустороннего поражения легких при рентгенографии грудной клетки. Это обстоятельство подчеркивает важность рентгенографии грудной клетки в рамках диагностики и клинического ведения пациентов.
2.5.5 Продолжительность режима
Режим состоит из интенсивного этапа продолжительностью 4 месяца, который может быть продлен до 6 месяцев в случае отсутствия бактериологической конверсии по истечении четвертого месяца лечения, и поддерживающего этапа продолжительностью 5 месяцев; следовательно, с учетом продления длительность режима может составлять 11 месяцев. В проанализированном массиве данных использование бедаквилина и линезолида было ограничено сроком в 6 и 2 месяца соответственно.
2.5.6 Подход, ориентированный на нужды и интересы пациента
Для обеспечения полной приверженности лечению необходимы меры поддержки пациентов.