Обратная связьРекомендация, приведенная в данном разделе, относится к следующему вопросу в формате PICO.
Вопрос PICO (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.): Приведет ли мониторинг с ежемесячным посевом культуры в дополнение к микроскопии мазка у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, находящихся на коротком или длительном режимах, составленных в соответствии с рекомендациями ВОЗ, к более эффективному выявлению отсутствия ответа на лечение?
Предыдущие исследования показали, что ежемесячный посев культуры является оптимальной стратегией для максимально раннего выявления случаев отсутствия ответа на лечение. В 2011 г. ВОЗ условно рекомендовала его в качестве предпочтительного подхода (8, 105, 106). Предполагается, что после обзора и анализа фактических данных по этому вопросу рекомендация ВОЗ 2011 г. будет сохранена в текущем виде (8). За истекший период в глобальных масштабах произошли значительные изменения в практике лечения МЛУ-ТБ, включая повсеместное распространение фторхинолонов следующего поколения, бедаквилина и линезолида, тенденцию к удлинению интенсивного этапа и широкое применение короткого режима.
Эти изменения могут повлиять на скорость и устойчивость конверсии культуры на поддерживающем этапе, когда данный вопрос в формате PICO имеет наибольшее значение.
Достижение устойчивой бактериологической конверсии положительного результата в отрицательный широко используется для оценки ответа на лечение как лекарственночувствительного ТБ, так и ЛУ-ТБ. Посев культуры является более точным тестом для бактериологического подтверждения ТБ, чем прямая микроскопия мокроты и других биологических образцов. Посев культуры также облегчает проведение фенотипического ТЛЧ, которое является одним из важнейших элементов диагностики ТБ. Тем не менее для выполнения посева культуры требуется эффективная организация материально-технического обеспечения и хорошо оборудованная лаборатория, в которой созданы условия для ограничения перекрестного загрязнения, а также для обеспечения надлежащего роста бактерий и соответствия другим стандартам качества. Помимо потребностей в ресурсах, получение результатов посева культуры занимает значительное время – недели или даже месяцы, что заметно отличается от относительной оперативности результата прямой микроскопии (однако микроскопия не может подтвердить жизнеспособность микобактерий). Несмотря на то что молекулярные методы сегодня обеспечивают быструю и надежную диагностику, они не могут заменить собой посев культуры или микроскопию в целях мониторинга бактериологического статуса во время лечения.
Фактические данные, использованные для изучения дополнительных преимуществ посева культуры перед микроскопией мазков мокроты и оптимальной частоты мониторинга, были получены из подмножества ИДП, предоставленных ВОЗ Южно-Африканской Республикой для пересмотра руководства 2018 г. Всего массив обсервационных данных из ЮАР охватывал 26 522 пациента. Из этого числа 22 760 записей были исключены из массива данных по следующим причинам: 11 236 пациентов умерли или были потеряны для последующего наблюдения; 698 успешно вылечились, но проходили лечение на протяжении менее 17,5 месяца; у 1357 пациентов были задокументированы менее шести образцов культуры; у 1632 не был задокументирован базовый образец культуры; 2502 имели отрицательные результаты посева культуры на момент начала лечения; у 2920 пациентов на момент начала лечения были отрицательные результаты микроскопии мазка или такие результаты отсутствовали; у 2415 отсутствовали данные по мазкам, сопоставимые с данными по культуре. Таким образом, для ответа на вопрос PICO № 11 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.) в выборке остались 3762 пациента с МЛУ/РУ-ТБ (1,8% из них – дети, т. е. пациенты в возрасте < 15 лет), находившиеся на длительных режимах лечения МЛУ-ТБ в период с 2010 по 2015 г., по которым существуют данные ежемесячной микроскопии мазка и посева культуры на протяжении всего периода лечения. Около 60% этих пациентов относились к ЛЖВ. Главный вопрос, изученный в ходе анализа, заключался в том, какой из вариантов исследований (ежемесячный посев культуры, ежемесячная микроскопия мазка или посев культуры раз в 2 месяца) необходим для того, чтобы не пропустить неуспешный исход лечения у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ. Кроме того, было проведено обсуждение рисков неуспеха лечения у пациентов с отсутствием конверсии культуры по истечении 6 месяцев или более (см. раздел 5.4 и таблицу 5.1). Эти данные не позволяют обнаружить приобретение (усиление) дополнительной лекарственной устойчивости, а также неспособны напрямую указать на то, оказывает ли частота проведения посева культуры или микроскопии мазка одинаковое воздействие на неуспех лечения у пациентов на 9–12-месячном коротком режиме лечения МЛУ-ТБ, о чем упоминается в первоначальном вопросе PICO № 11 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.). На основании оценки, проведенной с использованием заранее определенных критериев и задокументированной с помощью GRADEpro, точность анализа была оценена как умеренная.
В ходе метаанализа ИДП было проведено сравнение: i) эффективности двух методов с точки зрения чувствительности и специфичности, и ii) посева культуры раз в 1 и 2 месяца (для оценки минимальной частоты исследований, необходимой для того, чтобы любой пересмотр лечения проводился без излишних задержек). Основной задачей анализа было сравнение эффективности двух методов тестирования с точки зрения прогнозирования неуспеха лечения или рецидива.
Основные результаты анализа заключались в том, что ежемесячный посев культуры имеет более высокую чувствительность по сравнению с ежемесячной микроскопией мазка (0,93 против 0,51), но несколько более низкую специфичность (0,97 против 0,99). Аналогичным образом чувствительность ежемесячного посева культуры оказалась намного выше, чем при проведении исследования раз в 2 месяца (0,93 против 0,73), но показала несколько более низкую специфичность (0,97 против 0,98). При ежемесячном посеве культуры (по сравнению только с микроскопией мазка мокроты) количество выявленных пациентов с истинно положительным бактериологическим результатом увеличилось на 13 пациентов из 1000, а число ложноотрицательных результатов снизилось на 13 пациентов из 1000. Напротив, ежемесячный посев культуры, согласно оценкам, приводит к снижению числа истинно отрицательных результатов на 17 пациентов из 1000 и ложноположительных результатов неуспеха лечения – на 17 пациентов из 1000; подобный эффект подразумевает возможность продления лечения в случае ложноположительного или пропущенного истинно отрицательного результата. Учитывая, что взятие мокроты и многих других биологических образцов во многих программах, как правило, является неинвазивной и рутинной практикой, дополнительные неудобства для пациента и сотрудников программ представляются относительно небольшими. При повторе исследований с ежемесячным интервалом маловероятно, что один ложноположительный результат теста причинит пациенту вред, поскольку решения о лечении обычно принимаются на основе по крайней мере двух последовательных положительных результатов (что означает стабильную положительность или реверсию), а эффект одного ложного результата продлится всего 1 месяц, до получения результата повторного теста.
При применении посева культуры общие риски неуспешного исхода лечения стабильно росли с каждым дополнительным месяцем без бактериологической конверсии и составили от 3,6 в конце первого месяца до 45 на 8-м месяце лечения (таблица 5.1). При этом в условиях мониторинга с помощью микроскопии мазка мокроты или посева культуры не было обнаружено какой-либо конкретной точки отсечения, служащей надежным маркером неэффективного режима, при достижении которой резко возрастала бы вероятность неуспеха. Таким образом, предельная точка для изменения режима зависит от желания лечащего врача минимизировать риск неуспеха – в частности, сократить риск от продления неэффективного режима.
Таблица 5.1 Общее отношение шансов (95%-ные ДП) неуспешного лечения у пациентов с МЛУ/РУ-ТБ без конверсии мокроты в конце каждого последующего месяца лечения по сравнению с пациентами с конверсией мокроты. Данные метаанализа ИДП (ЮАР, n = 3762) для вопроса PICO № 7 (МЛУ/РУ-ТБ, 2018 г.), с группировкой по использованным методам тестирования
Точность анализа была оценена как умеренная, и ГРР пришла к выводу о том, что в нормальных условиях посев культуры всегда будет более чувствительным анализом для определения положительного бактериального статуса, чем микроскопия мазка мокроты. При этом общее качество фактических данных было оценено как низкое. Наблюдаемые эффекты могут различаться у пациентов или групп населения с характеристиками, заметно отличающимися от включенных в анализ, такими как низкая распространенность ВИЧ-инфекции, детский возраст, внелегочные формы ТБ или нахождение на коротком режиме лечения МЛУ-ТБ. Клинические характеристики 3762 включенных в анализ пациентов имели большое сходство с характеристиками 22 760 исключенных пациентов, хотя у первых был несколько ниже риск иметь сопутствующую ВИЧ-инфекцию, опыт предшествующего лечения или лекарственную устойчивость к препаратам второго ряда. Напротив, доля неуспешного исхода лечения у включенных в анализ пациентов составила всего 3% по сравнению с 12,7% у исключенных из анализа пациентов.