Recommendation
Chez les enfants âgés de moins de 6 ans atteints de TB-MR/RR, il est possible d’utiliser un schéma thérapeutique entièrement oral contenant de la bédaquiline (Recommandation conditionnelle, très faible niveau de preuve).
Remarques
- Cette recommandation s’applique aux recommandations actuelles de l’OMS sur les schémas thérapeutiques courts et sur les schémas thérapeutiques longs contenant de la bédaquiline, et complète ces recommandations (9):
- Un schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline d’une durée de 9 à 12 mois est recommandé chez les patients éligibles atteints de tuberculose multirésistante ou résistante à la rifampicine (MR/RR) confirmée qui n’ont pas été exposés au traitement par antituberculeux de deuxième intention pendant plus de 1 mois et chez lesquels la résistance aux fluoroquinolones a été exclue. (Recommandation conditionnelle, très faible niveau de preuve)
- La bédaquiline doit être incluse dans les schémas thérapeutiques longs pour le traitement de la tuberculose multirésistante (TB-MR) chez les patients âgés de 18 ans ou plus. (Recommandation forte, niveau de preuve modéré pour les estimations de l’effet)
- La bédaquiline peut également être incluse dans des schémas longs pour le traitement de la TB-MR chez les patients âgés de 6 à 17 ans. (Recommandation conditionnelle, très faible niveau de preuve pour les estimations de l’effet).
Justification et données probantes
Question PICO : Chez les patients âgés de moins de 6 ans atteints de TB-MR/RR, faut-il privilégier un schéma thérapeutique entièrement oral contenant de la bédaquiline par rapport aux autres schémas thérapeutiques correspondant aux lignes directrices de l’OMS sans bédaquiline ?
Contexte historique. En 2012, et pour la première fois depuis plus de 40 ans, un nouvel antituberculeux doté d’un nouveau mécanisme d’action – la bédaquiline – a obtenu une autorisation accélérée d’utilisation de la part de l’Administration des États-Unis chargée des aliments et des médicaments (US-FDA) pour le traitement de la TB-MR chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) pour lesquels aucun schéma thérapeutique efficace n’était disponible par ailleurs (80). Suite à l’examen par un groupe d’experts en 2013 des données disponibles relatives à un essai de phase IIb sur l’efficacité et l’innocuité de la bédaquiline, l’OMS a publié des orientations politiques provisoires comprenant une recommandation conditionnelle et reposant sur des estimations d’effet dont le degré de certitude était très faible, indiquant que la bédaquiline pouvait être ajoutée sous certaines conditions à un schéma thérapeutique recommandé par l’OMS pour le traitement des adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de TB-MR (81).
En 2016, après l’introduction et le déploiement de la bédaquiline dans un nombre de plus en plus important de pays et alors que davantage de données étaient disponibles sur son utilisation, l’OMS a organisé une réunion du GDG pour évaluer à nouveau les avantages supplémentaires apportés par la bédaquiline lorsqu’elle est combinée à un schéma thérapeutique long recommandé par l’OMS pour le traitement de la TB-MR. À l’issue de cette réunion, le GDG a convenu que les données probantes n’étaient pas suffisantes pour justifier une modification de la recommandation de 2013 (82).
En 2019, après une réunion du GDG au cours de laquelle de nouvelles données probantes provenant de données individuelles de patients adultes et de deux études pédiatriques en cours (TMC207-C211 et IMPAACT P1108) ont été examinées, l’OMS a publié des directives unifiées sur le traitement de la tuberculose pharmacorésistante (83), dans lesquelles il était recommandé d’inclure la bédaquiline dans les schémas thérapeutiques longs utilisés pour le traitement de la tuberculose pharmacorésistante chez les personnes âgées de 18 ans ou plus (recommandation forte, degré de certitude modéré dans les estimations de l’effet) et dans les schémas thérapeutiques longs utilisés pour le traitement de la tuberculose pharmacorésistante chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans (recommandation conditionnelle, très faible niveau de preuve dans les estimations des effets). Toujours en 2019, suite à l’examen des données disponibles sur la mise en oeuvre programmatique d’un schéma thérapeutique court, entièrement oral et incluant la bédaquiline en Afrique du Sud, l’OMS a recommandé l’utilisation d’un schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline, d’une durée de 9 à 11 mois chez les personnes éligibles atteintes de TB-MR/RR confirmée qui n’ont pas été exposés à un traitement avec des antituberculeux de deuxième intention utilisés dans ce schéma pendant plus de 1 mois et chez lesquels la résistance aux fluoroquinolones a été exclue (recommandation conditionnelle, très faible niveau de preuve) (9). Cette recommandation sur le schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline a remplacé les recommandations précédentes sur les schémas thérapeutiques courts contenant un médicament injectable. Une nouvelle méta-analyse de données individuelles utilisée pour étayer l’élaboration des lignes directrices de l’OMS de 2020 a montré que l’utilisation de la bédaquiline était associée à un nombre significativement plus faible d’échecs thérapeutiques, de rechutes et de décès (84). À l’époque, l’expérience de l’utilisation de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 6 ans était limitée, mais son utilisation chez les adolescents, les patients atteints de TEP et les personnes vivant avec le VIH était de plus en plus importante. Les recommandations antérieures sur la composition des schémas thérapeutiques longs indiquaient que la bédaquiline pouvait également être incluse dans ces schémas pour les patients âgés de 6 à 17 ans ; par conséquent, l’utilisation du schéma thérapeutique entièrement oral contenant de la bédaquiline a également été recommandée de manière conditionnelle pour les enfants et les adolescents éligibles âgés de 6 ans et plus.
Lacunes. Les recommandations concernant les enfants sont basées sur l’extrapolation de données d’efficacité obtenues chez des adultes, en combinaison avec des données de pharmacocinétique et d’innocuité provenant d’essais de phase II menés chez des enfants âgés de 6 à 17 ans. Il n’a cependant pas été possible de formuler une recommandation sur l’utilisation de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 6 ans par le passé en raison d’un manque de données, notamment en ce qui concerne la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérance. Les médicaments qui composent le schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline font partie des schémas thérapeutiques utilisés depuis de nombreuses années pour le traitement de la TB-MR, avec des combinaisons de médicaments similaires, aussi bien chez les adultes que chez les enfants. Les effets indésirables associés à leur utilisation ont fait l’objet d’une description détaillée et la posologie des médicaments a été déterminée. Ces informations ne s’appliquaient toutefois pas à la bédaquiline au moment de la réunion du GDG de 2019 sur la tuberculose pharmacorésistante, et l’utilisation de la bédaquiline chez les jeunes enfants dans des schémas thérapeutiques courts et longs a donc été
identifiée comme une lacune à combler dans le cadre de la mise à jour de 2021 des lignes directrices sur la tuberculose chez les enfants et les adolescents.
Données probantes. Pour répondre à la question PICO concernant l’utilisation de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 6 ans, le GDG a examiné les données de deux essais de phase II (TMC207-C211 et IMPAACT P1108). L’essai TMC207-C211 est une étude de phase II, ouverte, à un seul bras, visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’activité antimycobactérienne de la bédaquiline en combinaison avec un schéma de base associant des antituberculeux actifs contre la TB-MR pour le traitement des enfants et des adolescents âgés de 0 à 17 ans qui ont une TB-MR pulmonaire confirmée bactériologiquement ou diagnostiquée cliniquement ou bien certaines formes de TB-MR extrapulmonaire.32 L’essai IMPAACT P1108 est une étude modifiée de phase I/II de recherche de dose par désescalade en fonction de l’âge afin d’évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité de la bédaquiline en association avec des schémas thérapeutiques individualisés et optimisés de traitement de la TB-MR chez des enfants infectés ou pas par le VIH qui ont des formes
pulmonaires (intrathoraciques) de TB-MR diagnostiquées cliniquement ou confirmées et certaines formes extrapulmonaire de TB-MR.33
Comme les données examinées provenant de l’essai TMC207-C211 concernaient des enfants âgés de 5 à 18 ans et celles de l’essai IMPAACT P1108 des enfants âgés de 0 à 6 ans, l’examen des données de pharmacocinétique et d’innocuité a porté principalement sur les données de l’essai IMPAACT P1108. Même si la taille de l’échantillon des données intermédiaires disponibles pour l’examen était limitée (N = 12), le GDG a conclu que les signaux de sécurité cardiologiques chez les enfants âgés de 0 à 6 ans n’étaient pas différents de ceux qui ont été communiqués concernant les adultes. Les modèles de pharmacocinétique en population des deux études suggèrent que les niveaux d’exposition au médicament observés chez les adultes peuvent être atteints chez la plupart des enfants recevant de la bédaquiline, même s’il est parfois nécessaire de faire certaines modifications de la posologie en fonction de l’âge et du poids de l’enfant.
Des données individuelles de patients atteints de tuberculose pharmacorésistante ont fait l’objet d’une analyse descriptive (24 231 enregistrements provenant des six régions de l’OMS, la majorité provenant d’Afrique du Sud et d’Inde). La recherche des données a été menée en avril 2020. Parmi ces enregistrements, un peu moins de 20 000 ont été utilisés pour une analyse appariée des résultats du traitement chez les enfants traités pour une tuberculose pharmacorésistante. Cette analyse a porté sur 40 enfants âgés de moins de 6 ans et 68 enfants âgés de 6 à 12 ans ayant reçu de la bédaquiline. L’analyse appariée a révélé que l’utilisation de la bédaquiline était associée de manière significative à une durée de traitement courte et à un odds ratio ajusté plus faible d’utilisation d’antituberculeux injectables. Il n’a pas été observé de différence statistiquement significative dans la réussite du traitement entre les enfants âgés de moins de 6 ans recevant un schéma thérapeutique entièrement oral à base de bédaquiline et ceux ne recevant pas de bédaquiline (89 % contre 97 %, p=0,9). La présence d’un facteur de confusion résiduel (notamment d’un facteur de confusion lié à l’indication) a été jugée probable.
Dans l’étude Janssen C211, une formulation de bédaquiline adaptée aux enfants (comprimé sécable non enrobé de 20 mg) est utilisée pour administrer le médicament à des enfants âgés de moins de 5 ans ; cette formulation sera également bientôt utilisée dans un protocole actualisé de l’étude IMPAACT P1108 (cette étude a jusqu’à présent utilisé la formulation de 100 mg dans toutes les tranches d’âge). Aucune étude avec des comparaisons directes n’a été menée pour examiner la bioéquivalence des formulations de bédaquiline de 20 mg et de 100 mg. Les tests de bioéquivalence indirecte ont montré que la biodisponibilité était équivalente pour les deux comprimés et qu’ils pouvaient être utilisés de façon interchangeable en prenant soin de s’assurer que la dose totale reste identique. Les résultats de l’étude sur l’utilisation de comprimés de bédaquiline écrasés (85) ont également montré que la biodisponibilité des comprimés de bédaquiline en suspension dans l’eau était la même que celle des comprimés avalés entiers.
Observations du GDG. Le GDG a examiné les effets souhaitables rapportés précédemment et a souligné que l’inclusion de la bédaquiline dans les schémas thérapeutiques entièrement oraux pour les enfants permettra de construire des schémas thérapeutiques plus adaptés aux enfants et aux familles, et de durées courtes (comme l’a montré l’analyse de données individuelles de patients selon laquelle les schémas thérapeutiques contenant de la bédaquiline étaient généralement courts que ceux ne contenant pas de bédaquiline). Le GDG a estimé que les effets souhaitables étaient modérés. La principale réserve exprimée par le groupe d’experts concerne le manque de données sur l’innocuité et les effets indésirables à long terme. Cependant, le GDG a constaté que l’expérience clinique de l’utilisation de la bédaquiline chez les jeunes enfants montre que ce médicament est bien toléré, voire souvent mieux toléré que dans la population adulte. Il a donc convenu que les effets indésirables étaient faibles. Dans l’ensemble, le GDG a conclu que l’équilibre entre les effets souhaitables et les effets indésirables était probablement en faveur d’une utilisation de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Il a souligné que les avantages peuvent varier en fonction de contextes particuliers et des caractéristiques de la population concernée, par exemple de son état nutritionnel. Il a ajouté que le coût potentiellement plus élevé de la bédaquiline dans un schéma thérapeutique utilisé pour le traitement de la TB-MR/RR devait être mis en regard des avantages des schémas thérapeutiques courts sans injection (ce qui signifie moins de déplacements, moins de temps passé dans les services de consultation et moins d’événements indésirables). En outre, il a estimé que l’utilisation de la bédaquiline chez les jeunes enfants pourrait améliorer l’équité, car celle-ci devrait être acceptable pour la majorité des parties prenantes, et que l’un des principaux éléments de faisabilité serait lié à la nécessité d’assurer une surveillance de son innocuité (accès à une surveillance de l’ECG, et capacité du personnel à effectuer cette surveillance). Le groupe d’experts a toutefois estimé que l’utilisation de la bédaquiline chez les jeunes enfants était probablement réalisable.
Considérations relatives à des sous-groupes
Enfants vivant avec le VIH. Si aucun enfant vivant avec le VIH n’a encore été recruté dans l’essai TMC207-C211, des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés ou non par le VIH et atteints de TB-MR sont recrutés dans le cadre de l’étude IMPAACT P1108 ; sur les neuf enfants âgés de moins de 6 ans recrutés et pour lesquels des données pharmacocinétiques étaient disponibles au moment de la préparation du rapport du GDG, un seul était infecté par le VIH. Dans les données individuelles de patients pédiatriques, 12 des 40 enfants (30 %) âgés de moins de 6 ans traités par un schéma thérapeutique contenant de la bédaquiline étaient infectés par le VIH, contre 364 sur les 1992 (20 %) recevant des schémas thérapeutiques de traitement de la tuberculose pharmacorésistante ne contenant pas de bédaquiline.
La composition des schémas thérapeutiques destinés au traitement de la TB-MR/RR n’est généralement pas très différente pour les personnes vivant avec le VIH ; la bédaquiline peut être utilisée chez tous les enfants, quel que soit leur statut par rapport au VIH. Il est recommandé d’éviter les interactions médicamenteuses connues, comme celles entre la bédaquiline et l’éfavirenz.
Tuberculose extrapulmonaire. L’utilisation du schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline, est contre-indiquée chez les enfants atteints de formes extrapulmonaires de tuberculose, sauf en cas d’adénopathies tuberculeuses (l’ensemble des conditions requises figure dans la section « Considérations relatives à la mise en oeuvre »). Les enfants atteints de ces formes de TEP doivent être traités par des schémas thérapeutiques longs, composés de médicaments des groupes A, B et C (9). Il n’existe que peu de données concernant le passage de la bédaquiline à travers la barrière hémato-encéphalique.
Considérations relatives à la mise en oeuvre
Conditions requises pour recevoir un schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline. Avec la levée des restrictions liées à l’âge pour l’utilisation de la bédaquiline, les enfants de tous âges atteints de TB-MR/RR confirmée et qui n’ont pas de résistance aux fluoroquinolones peuvent recevoir le schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline, s’ils sont éligibles.
Ce schéma est composé de bédaquiline (utilisée pendant 6 mois), en association avec de la lévofloxacine/moxifloxacine, de l’éthionamide, de l’éthambutol, de l’isoniazide (à forte dose), du pyrazinamide et de la clofazimine pendant 4 mois (avec une possibilité d’extension à 6 mois si les résultats des frottis d’expectorations sont toujours positifs à la fin des 4 mois), suivis de 5 mois de traitement par de la lévofloxacine/moxifloxacine, de la clofazimine, de l’éthambutol et du pyrazinamide. Les conditions requises sont les suivantes :
- Absence de tuberculose-maladie étendue ;
- Absence de TEP (toute forme autre que les adénopathies tuberculeuses) ;
- Absence de résistance ou de suspicion d’inefficacité d’un médicament du schéma thérapeutique court (à l’exception de la résistance à l’isoniazide) ; et
- Absence d’exposition de plus de 1 mois à un traitement antérieur par des médicaments de seconde intention du schéma thérapeutique (sauf si la sensibilité à ces médicaments est confirmée).
Chez l’adulte, la tuberculose-maladie étendue (ou à un stade avancé) désigne la présence de lésions cavitaires bilatérales ou de lésions parenchymateuses étendues sur la radiographie thoracique. Chez les enfants âgés de moins de 15 ans, la maladie avancée est généralement définie par la présence de cavités ou de lésions bilatérales sur la radiographie thoracique. La TEP sévère désigne la présence d’une tuberculose miliaire ou d’une méningite tuberculeuse (c’est-à-dire d’une maladie disséminée) (61). Chez les enfants âgés de moins de 15 ans, les formes extrapulmonaires de la maladie autres que les adénopathies tuberculeuses (ganglions périphériques ou masse médiastinale isolée sans compression) sont considérées comme des formes sévères (86). Le schéma posologique court ne doit pas être utilisé chez l’enfant lorsque le test LPA de première intention révèle la présence d’une mutation du promoteur du gène inhA et d’une mutation katG (MTBDRplus), car ces éléments suggèrent que l’isoniazide à forte dose et les thioamides ne sont pas efficaces (87).
Le fait d’encourager l’utilisation de la bédaquiline dans les schémas thérapeutiques entièrement oraux pour les enfants permettra de construire des schémas thérapeutiques courts et plus adaptés aux enfants et aux familles, ce qui pourrait contribuer à diminuer l’utilisation des médicaments de deuxième intention dont les effets indésirables sont potentiellement plus sévères que ceux de la bédaquiline (notamment, mais sans s’y limiter, les médicaments injectables). La mise en oeuvre de schémas thérapeutiques courts et entièrement oraux pourrait également faciliter la mise en oeuvre du traitement de la tuberculose pharmacorésistante aux niveaux périphériques du système de santé. Il est donc déconseillé aux PNT et aux cliniciens d’utiliser des médicaments injectables dans le cadre du traitement de la TB-MR/RR chez les enfants, quel que soit leur âge.
Construction d’un schéma thérapeutique pour les enfants qui ne sont pas éligibles au schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline. Les enfants qui ont une tuberculose et/ou un profil de résistance non confirmés bactériologiquement, mais chez qui la probabilité de présenter une TB-MR/RR est élevée (sur la base de signes cliniques et de symptômes de tuberculose associés à des antécédents de contact avec un patient qui présente une TB-MR/ RR confirmée) remplissent les conditions requises pour recevoir de la bédaquiline dans le cadre de leur schéma thérapeutique. Cependant, ils ne sont pas éligibles au schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline, car ce schéma ne peut être utilisé que chez les personnes atteintes de tuberculose avec au moins la confirmation d’une résistance à la rifampicine et chez qui la résistance aux fluoroquinolones a été exclue (84). Ces enfants bénéficieront d’un schéma thérapeutique individualisé de longue durée, tenant compte du profil de sensibilité aux antituberculeux (et/ou de mutation) du cas source le plus probable, lorsque cette information est disponible. La durée du traitement dépendra de l’étendue et de la sévérité de la maladie, ainsi que de la réponse au traitement. Une réduction de la durée totale du traitement à moins de 18 mois peut être envisagée chez les enfants qui n’ont pas de maladie étendue (61). Chez les enfants pour lesquels seule une résistance à la rifampicine a été diagnostiquée sans autre test de sensibilité aux médicaments (par exemple, un enfant pour lequel un test Xpert MTB/RIF ou Xpert Ultra a été effectué sur un échantillon de selles, mais sans autre test de sensibilité aux médicaments sur des échantillons respiratoires), un traitement par l’un des schémas thérapeutiques disponibles contenant de la bédaquiline peut être envisagé, selon la décision du médecin traitant.
Le manuel opérationnel fournit des orientations sur la manière de construire des schémas thérapeutiques entièrement oraux optimaux pour les enfants atteints de TB-MR/RR qui ne sont pas éligibles au schéma thérapeutique court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline, en prenant en compte leur âge, les profils de résistance chez l’enfant ou le cas source le plus probable, et le degré d’extension de la tuberculose-maladie. La construction de ces schémas thérapeutiques est conforme aux instructions figurant dans le document Manuel opérationnel de l’OMS sur la tuberculose. Module 4 : traitement – traitement de la tuberculose pharmacorésistante, aux regroupements des médicaments prioritaires dans les groupes A, B et C, ainsi qu’au nombre minimum de médicaments efficaces requis (61).
Durée d’utilisation de la bédaquiline. Les données probantes évaluées par un GDG en novembre 2019 tendent à confirmer que la bédaquiline peut être utilisée sans risque au-delà de 6 mois chez les personnes atteintes de tuberculose qui bénéficient d’une surveillance de base et d’un suivi selon un calendrier approprié. Cependant, le GDG n’a pas été en mesure à ce moment-là d’évaluer l’efficacité relative de l’utilisation prolongée de la bédaquiline, du fait de l’insuffisance des données probantes disponibles et de la présence possible de facteurs de confusion résiduels dans les données. Le schéma thérapeutique doit comporter au moins trois agents efficaces si la bédaquiline est arrêtée après 6 mois ; donc, si l’un des trois agents doit être arrêté après 6 mois pour des raisons de toxicité, il devra être remplacé. Le médicament de remplacement sera choisi soit dans le groupe B (à moins que la clofazimine et la cyclosérine ou la térizidone ne soient déjà incluses), soit dans le groupe C. Le choix du groupe C est déterminé par l’ordre de classement des médicaments ainsi que par les caractéristiques individuelles du patient et le milieu dans lequel il vit (9).
Utilisation concomitante de la bédaquiline et du délamanide. Lors de sa réunion de novembre 2019, le GDG a estimé que les données probantes disponibles n’étaient pas suffisantes pour lui permettre de se prononcer sur l’efficacité de l’utilisation concomitante de ces deux médicaments. Cependant, le groupe a conclu que les données d’innocuité évaluées en 2019 ne suggèrent aucun problème d’innocuité supplémentaire associé à leur utilisation concomitante. La bédaquiline et le délamanide peuvent donc être utilisés chez les personnes atteintes de TB-MR/RR pour qui les autres options thérapeutiques sont limitées, c’est-à-dire chez celles dont le schéma thérapeutique comprend un nombre insuffisant d’autres médicaments efficaces, par exemple en raison d’une résistance à un grand nombre de médicaments ou d’une intolérance à d’autres antituberculeux de deuxième intention. Chez ces personnes atteintes de tuberculose, le suivi de l’innocuité (au début et tout au long du traitement) doit être assuré selon un calendrier approprié, notamment la surveillance de l’ECG et des électrolytes, et les cliniciens doivent garder à l’esprit que d’autres médicaments du schéma thérapeutique peuvent eux aussi être responsables d’un allongement de l’espace QT ou d’autres évènements indésirables éventuels (9).
Détection des cas de TB-MR/RR chez les enfants. Les mesures visant à mettre en place des schémas thérapeutiques adaptés aux enfants pour le traitement de la tuberculose pharmacorésistante, y compris avec un recours à la bédaquiline, doivent être mises en oeuvre parallèlement à une intensification des activités menées au niveau national pour combler les lacunes en matière de détection des cas. Des algorithmes intégrés de décision thérapeutique fondés sur des données probantes (voir le chapitre 4), spécifiquement élaborés selon les milieux en fonction des différents niveaux d’accès aux tests diagnostiques et à la radiographie thoracique, peuvent également être utilisés chez les enfants qui ont une TB-MR/RR présumée, et doivent être mis en oeuvre à grande échelle pour permettre une détection et un traitement efficaces de la TB-MR/RR chez les enfants.
Administration de la bédaquiline. Un guide sur la posologie de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 6 ans est fourni dans le manuel opérationnel ; il est basé sur les résultats d’une consultation d’experts sur le sujet organisée à la suite de la réunion du GDG. Ces orientations prennent en compte la formulation de bédaquiline adaptée aux enfants, approuvée par la US-FDA en mai 2020 et disponible auprès du GDF du Partenariat mondial Halte à la tuberculose depuis juin 2020, à savoir un comprimé sécable de 20 mg pouvant être pris entier ou dispersé dans de l’eau pour les patients qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers. Cette formulation de bédaquiline a été incluse dans la 8e Liste des médicaments essentiels pour les enfants de l’OMS parue en octobre 2021 (88). Pour faciliter son administration, le mélange obtenu après dispersion dans de l’eau peut être mélangé avec une boisson ou un aliment mou, ou le comprimé peut être broyé et mélangé avec des aliments mous immédiatement avant son utilisation, et le tout administré à l’enfant (des informations plus détaillées sont fournies ci-dessous). Il convient également de noter que les résultats de l’étude des comprimés de bédaquiline écrasés ont montré que la biodisponibilité de la bédaquiline est équivalente, que les comprimés soient mis en suspension dans de l’eau ou avalés entiers (85). Par conséquent, si la formulation de 20 mg de bédaquiline n’est pas disponible, la formulation broyée de 100 mg dissoute dans de l’eau peut être utilisée afin d’obtenir la posologie adéquate pour des enfants plus jeunes sans compromettre la biodisponibilité.
La consommation concomitante d’aliments est un facteur important à prendre en compte lors de l’évaluation de la biodisponibilité. Les études ont montré que la prise de la bédaquiline avec un repas riche en graisses permettait d’optimiser sa biodisponibilité. Dans la pratique, la fréquence de la prise alimentaire doit être prise en compte. Chez les nourrissons, la fréquence de la prise alimentaire est plus élevée et facilite l’administration en même temps que des repas riches en graisses, mais il faut également tenir compte du fait que le pouvoir tampon augmente avec la fréquence de la prise alimentaire. Pour améliorer son goût, la formulation pédiatrique de la bédaquiline peut être administrée en association avec un grand nombre d’aliments (notamment de l’eau, des produits laitiers, du jus de pomme, du jus d’orange, du jus de canneberge, des boissons gazeuses, du yaourt, de la compote de pomme, de la purée de banane et de la bouillie). Elle est par ailleurs stable pendant huit heures si la préparation est conservée dans une seringue. Elle doit de préférence être prise avec un repas riche en graisses, et l’administration à jeun doit être évitée, car l’exposition à la bédaquiline est alors diminuée.
Surveillance clinique. Le risque d’émergence d’une résistance à la bédaquiline doit être un élément essentiel à prendre en compte à chaque fois que ce médicament est utilisé. Chez les enfants âgés de moins de 6 ans, les difficultés à obtenir des échantillons appropriés peuvent compliquer la réalisation des tests de susceptibilité aux médicaments. Toutefois, en cas de suspicion d’acquisition d’une pharmacorésistance, tout doit être mis en oeuvre pour obtenir un échantillon approprié, par exemple du liquide d’aspiration gastrique, des expectorations induites ou des aspirations nasopharyngées (les échantillons de selles ne sont pas appropriés à la réalisation des tests de susceptibilité aux médicaments).
Dans l’étude IMPAACT P1108, aucun des enfants âgés de moins de 6 ans n’a eu d’allongement de l’espace QT dans aucune des catégories de 60 millisecondes et plus. La quasi-totalité des enfants ont également reçu de la clofazimine. Trois enfants (sur les 11, soit 27 %) ont présenté un allongement de l’espace QT de 30 à 60 millisecondes, qui a été qualifié de léger et de non significatif. D’une manière générale, la prescription de bédaquiline à des personnes qui ont des troubles de conduction cardiaque
sous-jacents ou qui prennent de manière concomitante des médicaments qui allongent l’espace QTc doit se faire avec la plus grande prudence. La nécessité d’une surveillance de l’innocuité, et celle de renforcer les compétences du personnel (formation, développement des capacités) de sorte à garantir une mise en place adaptée de cette surveillance, sont des éléments majeurs à prendre en considération lors de la mise en oeuvre. En plus du coût plus élevé du médicament, les coûts supplémentaires associés à un élargissement de la mise en oeuvre de la bédaquiline comprennent la mise à disposition d’appareils ECG, la réalisation d’un suivi approprié et le recours à un personnel qualifié pour réaliser ces activités. Le GDG a toutefois estimé que les économies réalisées grâce à la réduction potentielle de la durée du traitement et à la non-utilisation de ressources supplémentaires liées au recours à des médicaments injectables (notamment pour la surveillance audiométrique et les implications pour le développement de l’enfant) l’emportent sur les coûts d’introduction et de mise en oeuvre de la bédaquiline.
L’adaptation de la recommandation au contexte local nécessitera un renforcement des capacités et une formation du personnel, puis une supervision et un encadrement de soutien. La mise en oeuvre de schémas thérapeutiques entièrement oraux facilitera la décentralisation des services de traitement de la TB-MR et pourrait donc améliorer l’accès à des soins centrés sur le patient.
Suivi et évaluation
Qu’elles reçoivent un traitement court ou long, les personnes atteintes de TB-MR, y compris les enfants, doivent bénéficier pendant toute la durée de leur traitement d’un suivi de leur réponse à ce traitement ainsi que d’un suivi de l’innocuité de ce traitement à l’aide d’examens cliniques et d’examens de laboratoire réalisés selon un calendrier approprié. Cette méthode a été appliquée avec succès dans des études antérieures portant sur des schémas thérapeutiques courts dans des conditions de terrain et dans le cadre de programmes en Afrique du Sud.
Parallèlement à la surveillance des résultats du traitement, le cadre OMS pour la surveillance active de l’innocuité des médicaments (89) doit être utilisé chez toutes les personnes atteintes de TB-MR, quel que soit le type de traitement qu’elles reçoivent pour ce type de tuberculose, afin de garantir que des mesures appropriées soient prises, qu’un niveau acceptable de surveillance soit assuré et qu’une réponse rapide soit apportée aux événements indésirables. La réalisation d’un électrocardiogramme est indiquée pour les enfants recevant un traitement comportant deux ou trois médicaments susceptibles d’allonger l’espace QT. Des tests biochimiques spécifiques doivent également être disponibles en fonction des médicaments inclus dans le schéma thérapeutique.
Chez les enfants, le suivi de la réponse au traitement à l’aide de frottis et de cultures peut s’avérer difficile en raison des difficultés à obtenir des échantillons appropriés pour la réalisation de ces tests. Cependant, chez les enfants pour qui le diagnostic a été confirmé par un examen bactériologique, toutes les mesures raisonnables doivent être prises pour confirmer la conversion bactériologique. Une fois que les cultures sont devenues négatives ou chez les enfants pour lesquels le diagnostic n’a jamais été confirmé, des prélèvements répétés des voies respiratoires ne sont pas toujours nécessaires si la réponse clinique est bonne. La disparition des symptômes cliniques et la prise de poids peuvent être utilisées comme des indicateurs d’amélioration. Tous les enfants doivent faire l’objet d’un suivi clinique régulier, comprenant un suivi du poids et de la taille. Au besoin, les doses de médicaments doivent être ajustées en fonction de la prise de poids.
L’enregistrement et la transmission des informations sur le diagnostic, les schémas thérapeutiques, le suivi clinique et les résultats du traitement concernant les enfants et les adolescents atteints de TB-MR/RR constituent des éléments importants pour le suivi de la mise en oeuvre programmatique des nouveaux schémas thérapeutiques recommandés, ainsi que pour le suivi des mesures prises en vue d’améliorer la détection des cas d’enfants atteints de tuberculose pharmacorésistante. La transmission des données des programmes nationaux sur l’utilisation de la bédaquiline chez les enfants de tous les âges est importante pour enrichir la base de données probantes.
³² Pharmacokinetic study to evaluate anti-mycobacterial activity of TMC207 in combination with background regimen (BR) of multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) medications for treatment of children/adolescents pulmonary MDR-TB (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02354014, page consultée le 25 mai 2022).
³³ P1108. A Phase I/II, open-label, single arm study to evaluate the pharmacokinetics, safety and tolerability of bedaquiline (BDQ) in combination with optimized individualized multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) therapy in HIV-infected and HIV-uninfected infants, children and adolescents with MDR-TB disease (https://www.impaactnetwork.org/studies/p1108, page consultée le 25 mai 2022).