2.2 Résumé des données probantes

La présente section présente les questions PICO posées, les données et les études prises en compte pour répondre aux questions, les méthodes utilisées pour l’analyse et la synthèse des données, un résumé des données probantes sur les effets souhaitables et indésirables et la certitude des données probantes, ainsi qu’un résumé des autres données probantes prises en compte lors de la formulation de la recommandation. D’autres détails sur les données probantes sont disponibles dans les annexes en ligne contenant les tableaux de synthèse des données probantes GRADE (Annex 3) et les tableaux décisionnels GRADE (Annex 4).

Questions PICO

La question PICO suivante a été utilisée pour l’évaluation des données en 2019 qui a conduit à la recommandation conditionnelle pour l’utilisation du schéma thérapeutique de 9 mois entièrement oral contenant de la bédaquiline.

  • Question PICO 2 – 2019 (Tuberculose MR-RR, 2019) : Chez les patients atteints de tuberculose MR-RR, un schéma thérapeutique entièrement oral d’une durée de 9 à 12 mois et comprenant la bédaquiline permet-il d’améliorer sans risque les résultats par rapport à d’autres schémas conformes aux lignes directrices de l’OMS ?

La question PICO suivante (scindée en deux sous-questions PICO en raison de différents comparateurs) a guidé les analyses et l’évaluation, et a finalement conduit à une recommandation de synthèse :

  • Question PICO 1–2022 (tuberculose MR-RR, 2022) : Faut-il utiliser un schéma entièrement oral plus court (moins de 12 mois) contenant au moins trois médicaments du groupe A24 chez les patients atteints de tuberculose MR-RR chez qui la résistance aux fluoroquinolones a été exclue ?

Données et études prises en compte

En 2019, pour la mise à jour des lignes directrices de l’OMS, le Ministère sud-africain de la santé a permis à l’OMS d’accéder aux données programmatiques sur les schémas sans produits injectables qui étaient utilisés en Afrique du Sud depuis 2017, quand une majorité de patients éligibles a été placée sous un schéma plus court dans lequel la bédaquiline remplaçait le produit injectable (42). En août 2019, l’OMS a émis un appel public à des données individuelles des patients sur l’utilisation de schémas entièrement oraux plus courts d’une durée de 9 à 12 mois (43), mais cet appel n’a pas permis d’obtenir de données supplémentaires sur la mise en oeuvre de ce type de schémas. Par conséquent, l’examen des données sur les schémas sans produits injectables en 2019 reposait principalement sur les données programmatiques en provenance d’Afrique du Sud, enregistrées dans le Electronic DrugResistant Tuberculosis Register (EDRWeb). Des analyses comparatives secondaires ont été effectuées en utilisant les DIP pour mettre en balance les hypothèses et l’adéquation des données, et en accentuant la généralisation des résultats, en particulier l’applicabilité à une population mondiale. Les DIP utilisées à ce moment constituaient un ensemble de données mondial sur les dossiers individuels des patients qui ont été traités pour la tuberculose MR-RR ; en novembre 2019, il contenait 13 273 dossiers provenant de 55 études ou centres dans 38 pays. L’examen des données était axé sur la performance d’un schéma normalisé plus court dans lequel le produit injectable était remplacé par la bédaquiline, en association avec la lévofloxacine (ou moxifloxacine), la clofazimine, et l’isoniazide à forte dose, l’éthambutol, le pyrazinamide et l’éthionamide (ou prothionamide). Les patients sous ce schéma n’ont reçu ni produit injectable, ni cyclosérine, térizidone, acide p-aminosalicylique, délamanide ou linézolide. Selon les recommandations cliniques émises par le Ministère sud-africain de la santé au moment de la mise en place du traitement, n’ont pas été inclus dans le schéma plus court entièrement oral les patients avec une tuberculose étendue, une tuberculose extrapulmonaire sévère ou une résistance à la quinolone, ceux qui avaient été exposés à un traitement de deuxième intention pendant plus d’un mois ou ceux dont le DST génotypique montrait des mutations à la fois dans les inhA et katG.

En juin 2021, l’OMS a lancé un appel public (44) à des DIP sur le traitement de la tuberculose pharmacodépendante. L’appel concernant les données individuelles des patients atteints de tuberculose MR-RR confirmée bactériologiquement (y compris tuberculose MR-RR, tuberculose MR-RR avec résistance supplémentaire aux antituberculeux de deuxième intention, et tuberculose pré-UR ou UR) comprenait les points suivantes :

  • utilisation de schémas modifiés entièrement oraux plus courts (<12 mois) contenant au moins la bédaquiline et le linézolide ;
  • utilisation du schéma thérapeutique plus court entièrement oral (9 à 11 mois) recommandé par l’OMS dans l’association suivante : 4 ou 6 mois de bédaquiline (utilisée pendant au moins 6 mois), lévofloxacine (ou moxifloxacine), clofazimine, pyrazinamide, éthionamide, éthambutol et isoniazide à forte dose, suivis de 5 mois de lévofloxacine (ou moxifloxacine), clofazimine, pyrazinamide et éthambutol ; et
  • utilisation du schéma thérapeutique plus long, entièrement oral, contenant au moins de la bédaquiline et du linézolide recommandé par l’OMS.

Le Ministère sud-africain de la santé a fourni à l’OMS les données programmatiques de 2018 à 2019 sur l’utilisation d’un schéma modifié de 9 mois dans lequel l’éthionamide était remplacé par le linézolide. Plusieurs programmes de pays ayant fourni à l’OMS des DIP sur l’utilisation de schémas plus longs selon les recommandations de l’OMS sont cités dans l’introduction (voir Objet de la mise à jour 2022 et données probantes disponibles).

Là encore, en 2021, l’examen des données reposait sur les données programmatiques en provenance d’Afrique du Sud sur les résultats thérapeutiques des patients traités avec le schéma sur 9 mois (par éthionamide ou linézolide), enregistrés dans l’EDRWeb. Les deux ensembles de données d’Afrique du Sud (2017 et 2018-2019) avec les schémas de 9 mois excluaient systématiquement les patients présentant une tuberculose étendue (cavitations pulmonaires bilatérales étendues), des formes sévères de tuberculose extrapulmonaire (méningite, tuberculose ostéoarticulaire, épanchement péricardique et TB abdominale), une résistance aux fluoroquinolones ou ayant déjà été exposés à un traitement de deuxième intention pendant plus d’un mois ou avec un DST génotypique montrant des mutations à la fois dans les inhA et katG. En outre, des analyses comparatives ont été effectuées en utilisant les DIP de 2021, qui ont été compilées pour l’examen et les analyses en préparation pour le GDG 2022 ; ces données provenaient de patients qui avaient été traités pour la tuberculose MR-RR ; l’examen des données était axé sur les performances d’un schéma plus court normalisé dans lequel le produit injectable a été remplacé par la bédaquiline (utilisée pendant 6 mois), en association avec la lévofloxacine/moxifloxacine, l’éthionamide, l’éthambutol, l’isoniazide (à forte dose), le pyrazinamide et la clofazimine pendant 4 mois (avec la possibilité d’étendre à 6 mois si le patient restait positif à l’examen des frottis et de la culture après quatre mois), suivi de 5 mois de traitement avec lévofloxacine/ moxifloxacine, clofazimine, éthambutol et pyrazinamide Les comparateurs utilisés comprenaient un schéma presque identique dans lequel l’éthionamide était remplacé par 2 mois de linézolide (600 mg une fois par jour) et l’ensemble de schémas plus longs conçus sur la base des recommandations 2020 de l’OMS.

Méthodes utilisées pour l’analyse et la synthèse des données

Pour les comparaisons entre les ensembles de données ou les cohortes, les résultats ont été présentés sous forme de rapports de risques non ajustés (RR) et ajustés (RRa), ces derniers ayant été calculés en utilisant une régression linéaire généralisée log-binomiale (distribution d’erreur binomiale avec fonction lien logit). Les facteurs de confusion ont été ajustés pour utiliser la pondération par l’inverse de la probabilité en utilisant le score de propension. Aucun problème de convergence n’est apparu avec le modèle log-binomial. Lorsque les taux de résultats étaient proches de la limite (< 5 cas positifs ou négatifs), les RRa n’étaient pas calculés et seuls les RR non ajustés étaient présentés. Pour les résultats où le nombre d’événements cibles était nul, une différence de risques (DR) non ajustée était calculée. Pour les DR ou RR non ajustés, la méthode des scores a été utilisée pour calculer les IC. Ces approches ont été appliquées lorsqu’un bras d’un essai randomisé était comparé à une population externe, et pour les essais randomisés dans lesquels des analyses de sous-groupes étaient effectuées (y compris par statut de résistance aux fluoroquinolones). La sélection des covariables pour le calcul des scores de propension était basée sur la disponibilité des données et les connaissances cliniques. Les covariables prises en compte pour l’inclusion dans l’analyse des scores de propension étaient notamment l’âge, le genre, le résultat de frottis au départ, le statut par rapport au VIH (y compris le statut en matière de traitement antirétroviral), les antécédents de traitement (y compris si l’infection antérieure était résistante aux médicaments), l’indice de masse corporelle, le statut tabagique, le diagnostic de diabète, la cavitation au départ, le site de la maladie et la présence d’une maladie bilatérale. Pour le calcul d’un RRa, l’imputation multiple par équations chaînées en utilisant l’approche « dans » le score de propension a été utilisée pour tenir compte des données manquantes dans les facteurs de confusion potentiels lorsque la proportion de valeurs manquantes pour un facteur de confusion était inférieure à 45 %.

Résumé des données sur les effets souhaitables et indésirables et certitude quant aux données

Question PICO 1–2019

L’analyse primaire effectuée en 2019 à l’aide de données programmatiques d’Afrique du Sud indiquait que l’utilisation d’un schéma thérapeutique plus court, entièrement oral, contenant de la bédaquiline chez les patients atteints de tuberculose MR-RR était associée à :

  • des taux de succès thérapeutique supérieurs (73 % pour le schéma entièrement oral contre 60 % pour les schémas plus courts normalisés, odds ratio ajusté [ORa] pour le succès par rapport à l’échec/récidive : 2,1, IC 95 % 1,1–4.0 ; ORa succès contre décès : 1,6, IC à 95 % : 1,2–2,1 ; ORa succès contre échec, récidive ou décès : 1,7, IC 95 % 1,3–2.2 ; et ORa succès contre toutes les issues défavorables : 1,9, IC 95 % 1,6–2,4) ; et
  • et un taux de perdus de vue plus faible par rapport à un schéma normalisé plus court dans lequel un produit injectable était utilisé (ORa perdus de vue contre toutes les autres issues : 0,5, IC 95 % : 0,4–0,7).

Un effet similaire pour les sous-groupes de patients avec frottis positif pour les bacilles acido-alcoolorésistantes (BAAR), les personnes vivant avec le VIH et les patients VIH négatifs a été observé avec l’utilisation du schéma plus court entièrement oral contenant de la bédaquiline.

L’analyse indiquait également que lorsque le schéma plus court entièrement oral contenant de la bédaquiline était comparé à un schéma plus long sans produit injectable avec de la bédaquiline, il ne semblait pas y avoir de différences notables dans les résultats observés. Toutefois, des effets bénéfiques relativement modestes ont été notés dans le sens de l’intervention ; en particulier succès contre échec ou récidive (ORa : 3,9, IC 95 % : 1,7–9,1), succès contre toutes les issues défavorables (ORa : 1,6, IC 95 % : 1,2–2,2) et perdus de vue (ORa : 0,5, IC 95 % : 0,4–0,8), tous en faveur de l’utilisation du schéma plus court entièrement oral. L’analyse d’autres sous-groupes semblait indiquer qu’il y avait des différences constantes dans les résultats thérapeutiques comme observé dans les analyses primaires parmi les sous-groupes, en particulier parmi les patients à frottis positifs pour le BAAR ainsi chez les personnes vivant avec le VIH sous TARV  ; toutefois, les différences de résultats thérapeutiques dans les schémas plus courts et plus longs entièrement oraux n’étaient plus significatives lorsque l’on examinait les résultats pour les personnes VIH négatives, à l’exception des perdus de vue, favorisant l’intervention. La comparaison supplémentaire illustrait également l’effet d’un schéma plus court entièrement oral contenant de la bédaquiline par rapport à des schémas longs sans nouveau médicament. Le schéma plus court entièrement oral donnait de meilleurs résultats dans tous les sous-groupes dans cette comparaison.

Question PICO 1 – 2022

Pour l’évaluation réalisée en préparation du GDG 2022, 8 653 dossiers de patients atteints de tuberculose MR- RR ayant débuté un traitement antituberculeux entre janvier et décembre 2017 ont été examinés, parmi lesquels les suivants ont été inclus pour des analyses : 4 244 patients traités avec un schéma plus court comprenant du linézolide (utilisé en Afrique du Sud en 2019) (intervention), 880 patients qui recevaient un schéma plus court, entièrement oral contenant de la bédaquiline sur 9 mois avec de l’éthionamide (utilisé en Afrique du Sud en 2017) (comparateur) et 850 patients traités avec des schémas plus longs comprenant au moins la bédaquiline et le linézolide.

Sous-question PICO 1.1

Dans la sous-question PICO 1.1, deux études d’observation ont été comparées : le schéma de 9 mois avec le linézolide (utilisé en Afrique du Sud en 2019) (intervention) et le schéma de 9 mois avec l’éthionamide (utilisé en Afrique du Sud en 2017) (comparateur). Les deux ensembles de données sont issus d’un cadre programmatique en Afrique du Sud.

Les participants atteints de tuberculose MR-RR avec une sensibilité aux fluoroquinolones recevant le schéma de 9 mois avec le linézolide (n=4 244) comparés aux participants recevant le schéma de 9 mois avec l’éthionamide (n=880) présentaient les caractéristiques suivantes :

  • des taux de succès thérapeutique inférieurs (64 % contre 66 %) ; soit une réduction relative de 4 % (RRa = 0,96, IC 95% : 0,91 à 1,01) ;
  • des taux d’échec et de rechute inférieurs (1,1 % contre 1,4 %) ; soit une réduction relative de 20 % (RRa =0,80, IC 95% : 0,42 à 1,53) ;
  • des taux de décès supérieurs (20 % contre 21 %) ; soit une augmentation relative de 3 % (RRa=1,03, IC 95 % : 0,89 à 1,20) ;
  • des taux de perdus de vue supérieurs (15 % contre 12 %) ; soit une augmentation relative de 19 % (RRa=1,19, IC 95 % : 0,98 à 1,45) ; et
  • des taux d’amplification de la pharmacorésistance supérieurs (0,6  % contre 0  %)  ; soit une augmentation absolue de 1 % (DR=0,01, IC 95 % : 0,00 à 0,01).

Des événements indésirables ont été observés chez 5 % des participants recevant le schéma de 9 mois avec le linézolide, mais aucune comparaison n’a pu être effectuée, car aucune donnée n’était disponible pour les participants recevant le schéma de 9 mois avec l’éthionamide.

Le GDG a estimé que les effets bénéfiques du schéma de 9 mois avec le linézolide étaient faibles et que les effets indésirables étaient modérés par rapport au schéma de 9 mois avec l’éthionamide. La certitude quant aux données a été jugée très faible. Le GDG a donc estimé que l’équilibre entre les effets sur la santé n’est en faveur ni du schéma de 9 mois avec le linézolide ni du schéma de 9 mois avec l’éthionamide.

Conclusion

L’utilisation du schéma de 9 mois avec le linézolide ou du schéma de 9 mois avec l’éthionamide est préconisée chez les personnes atteintes d’une tuberculose pulmonaire MR-RR sans résistance aux fluoroquinolones (recommandation conditionnelle, très faible certitude quant aux données).

Sous-question PICO 1.2

Dans la sous-question-PICO 1.2, deux ensembles de données d’observation ont été comparés : le schéma de 9 mois avec le linézolide (utilisé en Afrique du Sud en 2019) (intervention) et les schémas plus longs, entièrement oraux, contenant de la bédaquiline de l’ensemble de DIP 2021.

Les participants atteints de tuberculose MR-RR avec une sensibilité aux fluoroquinolones recevant le schéma de 9 mois avec le linézolide (n=4 244) comparés aux participants recevant des schémas plus longs pour la tuberculose MR-RR (n=850) présentaient les caractéristiques suivantes :

  • des taux de succès thérapeutique inférieurs (64 % contre 74 %) ; soit une réduction relative de 10 % (RRa =0,90, IC 95 %: 0,83 à 0,98) ;
  • des taux d’échec et de rechute inférieurs (1,1 % contre 3,4 %) ; soit une réduction relative de 71 % (RRa =0,29, IC 95 %: 0,14 à 0,58) ;
  • des taux de décès supérieurs (20 % contre 11 %) ; soit une augmentation relative de 38 % (RRa=1,38, IC 95 % : 1,00 à 1,91) ;
  • des taux de perdus de vue supérieurs (15 % contre 12 %) ; soit une augmentation relative de 33 % (RRa=1,33, IC 95 % : 0,97 à 1,81) ;
  • des taux d’événements indésirables similaires (5,0 % contre 4,7 %), (RRa = 1,00, IC 95 % : 0,59 à 1,69) ; et
  • des taux d’amplification de la pharmacorésistance inférieurs (0,6 % contre 1,4 %) ; soit une réduction relative de 73 % (RRa =0,27, IC 95 %: 0,12 à 0,61).

Le GDG a estimé que les effets bénéfiques du schéma de 9 mois avec le linézolide et les effets indésirables étaient modérés par rapport aux schémas plus longs. La certitude quant aux données a été jugée très faible. Le GDG a donc estimé que l’équilibre entre les effets sur la santé n’était en faveur ni du schéma de 9 mois avec le linézolide, ni des schémas plus longs. Le groupe d’experts a estimé que si l’équilibre entre les effets n’était en faveur ni de l’intervention ni du comparateur, plusieurs autres critères des tableaux décisionnels GRADE (p. ex. ressources, acceptabilité, équité et faisabilité) étaient en faveur du schéma de 9 mois.

Conclusion

L’utilisation du schéma de 9 mois avec le linézolide ou des schémas plus longs (18 mois) est préconisée chez les personnes atteintes d’une tuberculose pulmonaire MR-RR sans résistance aux fluoroquinolones (recommandation conditionnelle, très faible certitude quant aux données).

Résumé des autres données probantes

Lors de l’évaluation de la sous-question PICO 1.1, le groupe a indiqué que le coût des médicaments est probablement similaire étant donné que les deux schémas thérapeutiques sont de même durée et utilisent les mêmes médicaments sauf un – le linézolide au lieu de l’éthionamide. La durée d’utilisation du linézolide est de 2 mois contre 4 pour l’éthionamide. Sur la base des prix du GDF (45), la différence de coût était négligeable (2 mois de linézolide à 600 mg/jour 21 USD et 4 mois d’éthionamide à 450 mg/jour 32 USD).

Les coûts des soins de santé sont eux aussi probablement similaires, car les deux schémas thérapeutiques sont de même durée et sont composés des mêmes médicaments, à l’exception d’un – le linézolide au lieu de l’éthionamide.

Le groupe a également estimé qu’il n’y avait pas de différence concernant les besoins en DST. Les deux schémas sont indiqués pour les patients atteints de tuberculose MR-RR sans résistance aux fluoroquinolones. Ces patients sont généralement testés pour la résistance à la rifampicine et aux fluoroquinolones – des DST rapides sont disponibles pour ces deux médicaments. Il pourrait également être utile d’effectuer un DST génotypique, car les mutations du gène inhA confèrent également une résistance à l’éthionamide.

24  Les trois médicaments inclus dans le groupe A utilisés pour la classification des médicaments de deuxième intention sont la bédaquiline, les fluoroquinolones et le linézolide.

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