Annexe 2 Population dans les essais ZeNix et TB-PRACTECAL

Critères d’inclusion et d’exclusion de l’essai ZeNix

Critères d’inclusion

  1. Fournir un consentement éclairé écrit avant toutes les procédures liées à l’essai (y compris tout consentement supplémentaire requis pour les participants considérés comme mineurs par l’autorité de réglementation compétente ou le comité d’éthique).
  2. Consentement et capacité à assister aux visites de suivi programmées et à se soumettre aux évaluations de l’étude ;
  3. Dépistage du VIH (si un test a été réalisé dans le mois précédant la sélection, il n’est pas nécessaire de le refaire, tant que des résultats peuvent être fournis, comme ELISA et/ou Western Blo et/ou électrochimiluminescence. En cas de statut par rapport au VIH positif confirmé, il n’est pas nécessaire de refaire un test si des documents (ELISA et/ou western blot et/ou électrochimiluminescence) attestant de la présence d’une infection par le VIH sont disponibles.
  4. Homme ou femme, âgé(e) de 14 ans ou plus ;

Caractéristiques de la maladie :

  1. Participants atteints de l’une des formes de tuberculose pulmonaire suivantes :
    1. Tuberculose UR54 avec :
      1. résultats attestés de culture positifs ou test moléculaire positif (pour M. tuberculosis) d’un frottis dans les 3 mois précédant la sélection ou M. Tuberculosis confirmé dans le frottis par un test moléculaire dans les 3 mois avant la sélection ou au moment de la sélection ; et
      2. résistance établie aux rifamycines, à une fluoroquinolone ET à un injectable lors du diagnostic de tuberculose/au cours de la maladie, à tout moment avant ou pendant la période de sélection (peut être sensible ou résistante à l’isoniazide) ;
    2. Tuberculose pré-UR⁵⁵ avec :
      1. résultats attestés de culture positifs ou test moléculaire positif (pour M. tuberculosis) d’un frottis dans les 3 mois précédant la sélection ou M. Tuberculosis confirmé dans le frottis par un test moléculaire dans les 3 mois précédant la sélection ou au moment de la sélection ; et
      2. résistance établie aux rifamycines et à une fluoroquinolone OU à un injectable lors du diagnostic de tuberculose/au cours de la maladie, à tout moment avant ou pendant la période de sélection (peut être sensible ou résistante à l’isoniazide) ;
    3. Tuberculose MR avec :
      1. résultats attestés de culture positifs ou test moléculaire positif (pour M. tuberculosis) d’un frottis dans les 3 mois précédant la sélection ou M. Tuberculosis confirmé dans le frottis par un test moléculaire dans les 3 mois avant la sélection ou au moment de la sélection ; et
      2. résistance établie aux rifamycines lors du diagnostic de tuberculose/au cours de la maladie, à tout moment avant ou pendant la période de sélection (peut être sensible ou résistante à l’isoniazide) ; et
      3. non-réponse au traitement attestée avec le meilleur schéma disponible pendant 6 mois ou plus avant le recrutement et qui, de l’avis de l’investigateur, adhèrent au traitement et adhéreront au schéma de l’étude ;
    4. Tuberculose MR avec :
      1. résultats attestés de culture positifs ou test moléculaire positif (pour M. tuberculosis) d’un frottis dans les 3 mois précédant la sélection ou M. Tuberculosis confirmé dans le frottis par un test moléculaire dans les 3 mois avant la sélection ou au moment de la sélection ; et
      2. résistance établie aux rifamycines lors du diagnostic de tuberculose/au cours de la maladie, à tout moment avant ou pendant la période de sélection (peut être sensible ou résistante à l’isoniazide) ; et
      3. incapacité à poursuivre le schéma médicamenteux de deuxième intention en raison d’une intolérance établie à :
        1. PAS, éthionamide, aminoglycosides ou fluoroquinolones ; ou
        2. traitement en cours non mentionné ci-dessus qui rend le participant éligible pour l’étude de l’avis de l’investigateur. Chest X-ray within 6 months prior to or at screening, obtained and read locally by the investigator or designee with results consistent with pulmonary TB in the opinion of the investigator
  2. Radiographie thoracique dans les 6 mois précédant la sélection ou au moment de la sélection, obtenue et lue localement par l’investigateur ou la personne désignée avec des résultats correspondant à la tuberculose pulmonaire de l’avis de l’investigateur

Contraception :

  1. Ne pas être en âge de procréer ou utiliser de méthodes efficaces de contraception, tel que défini ci-dessous : 
    Ne pas être en âge de procréer :
    1. participant – pas d’activité hétérosexuelle ou pratique de l’abstinence sexuelle ; ou
    2. participante ou partenaire sexuelle d’un participant – ovariectomie bilatérale, ligature bilatérale des trompes et/ou hystérectomie ou en postménopause avec absence de menstruations depuis au moins 12 mois consécutifs ; 
      ou
    3. participant ou partenaire sexuel d’une participante – a subi une vasectomie ou une orchidectomie bilatérale au moins 3 mois avant la sélection.

Méthodes contraceptives efficaces :

  1. double barrière contraceptive pouvant inclure un préservatif masculin, un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin ; ou
  2. participante : barrière contraceptive associée à des contraceptifs hormonaux ou à un dispositif intra-utérin pour la participante féminine ; ou
  3. partenaire sexuelle d’un participant : double barrière contraceptive ou contraceptifs hormonaux ou dispositif intra-utérin pour la partenaire féminine ;

et être disposé à continuer à poursuivre les méthodes contraceptives tout au long du traitement et pendant 6 mois (femmes participantes) et 12 semaines (hommes participants) après la dernière dose du médicament de l’étude.

Critères d’exclusion

Antécédents médicaux et affections concomitantes :

  1. Toute affection qui, de l’avis de l’investigateur (p. ex. une maladie instable telle qu’un diabète non contrôlé ou une cardiomyopathie, une tuberculose extrapulmonaire nécessitant un traitement prolongé, un cancer qui aurait une incidence sur la survie au cours de la période de suivi prévue par le protocole), mettrait en péril le bien-être du participant à l’essai ou empêcherait, limiterait ou biaiserait les évaluations prévues dans le protocole.
  2. Consommation d’alcool ou de drogues illicites qui, de l’avis de l’investigateur, compromettrait la sécurité d’un participant ou sa capacité à se soumettre aux restrictions, consultations et évaluations prévues dans le protocole.
  3. Survie du patient anticipée par l’investigateur à six mois maximum.
  4. Score de Karnofsky <60 au moment de la sélection.
  5. Antécédents d’allergie ou hypersensibilité connue à l’un des médicaments expérimentaux de l’essai ou à des substances apparentées.
  6. Indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 17 kg/m² .
  7. Infection tuberculeuse avec des résultats de test de sensibilité aux médicaments (DST) ou de concentration minimale inhibitrice (CMI) indiquant une résistance probable au prétomanide, au délamanide, au linézolide ou à la bédaquiline ; le contrôleur médical du promoteur doit être consulté pour interpréter les résultats disponibles.
  8. Participants qui, selon l’évaluation de leur maladie pulmonaire, devraient avoir besoin d’une intervention chirurgicale.
  9. Participation à d’autres études cliniques avec administration de produits expérimentaux dans les 8 semaines précédant la sélection ou inclusion dans une étude expérimentale comprenant un traitement par des médicaments. Les personnes qui participent à des études d’observation ou qui sont dans une période de suivi d’un essai incluant un traitement médicamenteux peuvent être envisagées pour l’inclusion.
  10. Participants présentant l’un des éléments suivants lors de la sélection :
    1. intervalle QT corrigé par Fredericia (QTcF) sur électrocardiogramme (ECG) > 500 ms. Les participants ayant un QTcF > 450 doivent faire l’objet d’une discussion et être approuvés par le contrôleur médical du promoteur avant le recrutement (selon les mesures et les lectures effectuées à partir de l’ECG central de sélection) ;
    2. insuffisance cardiaque ;
    3. antécédents personnels ou familiaux d’allongement congénital de l’intervalle QT ;
    4. antécédents d’hypothyroïdie ou hypothyroïdie présente connue, non traitée ;
    5. bradyarythmie présente ou passée ; ou
    6. antécédents de torsades de pointes.
  11. Femmes avec un test de grossesse positif lors de la sélection ou dont la grossesse est déjà connue, qui allaitent ou qui envisageant de concevoir un enfant pendant l’étude ou dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement ; et hommes envisageant de concevoir un enfant pendant l’étude ou dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement.
  12. Neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, selon la DMID. Ou participants présentant une neuropathie de grade 1 ou 2 susceptible d’évoluer ou de s’aggraver au cours de l’étude, de l’avis de l’investigateur.

Traitements antérieurs et concomitants

  1. Besoin connu (lors de la sélection) d’une utilisation concomitante prochaine (pendant le traitement) de tout médicament interdit et/ou évité mentionné à la Section 5.3 (du protocole de l’essai).
  2. Utilisation préalable d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) dans les 2 semaines suivant la randomisation.
  3. Utilisation préalable d’antidépresseurs sérotoninergiques dans les 3 jours suivant la randomisation si l’investigateur prévoit des risques potentiels de syndrome sérotoninergique en association avec le linézolide.
  4. Participants ayant reçu plus de 2 semaines de bédaquiline, de linézolide ou de délamanide avant la première dose d’Imp.
  5. Participants chez qui la tuberculose et l’infection à VIH ont été récemment diagnostiquées et qui ont besoin de débuter un traitement approprié contre le VIH avant d’avoir reçu au moins 2 semaines d’un traitement antituberculeux.
  6. Participants infectés par le VIH prévoyant de continuer d’utiliser la zidovudine, la stavudine ou la didanosine. Le cobicistat, booster du traitement antirétroviral (TARV), ne doit pas être utilisé. Veuillez consulter les restrictions de la Section 5.3.3 (du protocole de l’essai) Traitement antirétroviral, pour obtenir des conseils sur le traitement par TARV pendant la période de traitement.

Anomalies diagnostiques et biologiques

  1. Participants présentant l’une des toxicités suivantes lors de la sélection (les tests de laboratoire peuvent être répétés pendant la période de sélection) telles que définies dans le tableau de toxicité pour adultes amélioré (DMID, novembre 2007) :
    1. charge virale > 1 000 copies/ml (sauf si le VIH vient d’être diagnostiqué et la personne n’est pas encore sous TARV et qu’elle est peut sinon participer) ;
    2. nombre des CD4+ < 100 cellules/μl (participants séropositifs pour le VIH) ;
    3. potassium sérique en-dessous de la limite inférieure de la normale pour le laboratoire ;
    4. hémoglobine < 9,0 g/j ou < 90 g/l ;
    5. plaquettes < 100 000/mm3 ou < 100 × 10^9/l ;
    6. numération absolue de neutrophiles (ANC) <1 500/mm3 ou <1,5 × 10^9/l ;
    7. aspartate aminotransférase (ASAT) :
      • grade 3 ou supérieur (>3,0 × LSN) à exclure ;
      • les résultats compris entre 1,5 × LSN et 3 × LSN doivent être discutés avec le contrôleur médical du promoteur et approuvés par celui-ci ;
    8. alanine aminotransférase :
      • grade 3 ou supérieur (>3,0 × LSN) à exclure ;
      • les résultats compris entre 1,5 × LSN et 3 × LSN doivent être discutés et approuvés par le contrôleur médical du promoteur ;
    9. bilirubine totale :
      • supérieure à 1,5 × LSN à exclure ;
      • 1–1,5 × LSN doit être discuté avec le contrôleur médical du promoteur et approuvé par celui-ci ;
    10. bilirubine directe :
      • supérieure à LSN à exclure ;
    11. taux de créatinine sérique supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; et
    12. albumine < 3,0 g/dl ou < 30 g/l.
Critères d’inclusion et d’exclusion de l’essai TB-PRACTECAL

Critères d’inclusion

  • Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 15 ans ou plus (si approuvé localement), quel que soit le statut par rapport au VIH.
  • Test microbiologique (moléculaire ou phénotypique) confirmant la présence de M. tuberculosis dans les expectorations.
  • Résistance au moins à la rifampicine établie par un test de sensibilité aux médicaments moléculaire ou phénotypique.
  • Formulaire de consentement éclairé (FCE) rempli.

Critères d’exclusion

  • Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues à l’un des médicaments de l’étude.
  • Grossesse, allaitement ou refus d’utiliser les méthodes contraceptives appropriées si la personne est en âge de procréer.
  • Alanine transaminase (ALT) et/ou aspartate transaminase (ASAT) et/ou bilirubine > 3 fois la limite supérieure de la normale.
  • Prise de médicaments contre-indiqués avec les médicaments de l’essai
  • QTcF > 450 ms.
  • Un ou plusieurs facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTc (à l’exclusion de l’âge et du genre) ou autres facteurs de risque non corrigés pour les torsades de pointes.
  • Antécédents de cardiopathie, d’épisodes de syncope, d’arythmies symptomatiques ou asymptomatiques importantes (à l’exception de l’arythmie sinusale)
  • Tout résultat de laboratoire de départ correspondant à la toxicité de grade 4.
  • État moribond.
  • Résistance connue à la bédaquiline, au prétomanide, au linézolide ou au délamanide.
  • Toute autre affection (sociale ou médicale) qui, de l’avis de l’investigateur, rendrait la participation à l’étude dangereuse.
  • Utilisation préalable de bédaquiline et/ou de prétomanide et/ou de linézolide et/ou de délamanide pendant 1 mois ou plus.
  • Patients non éligibles pour commencer un nouveau traitement contre la tuberculose MR ou UR⁵⁶ selon le protocole local, pour les raisons comprenant, sans s’y limiter :
    1. actuellement sous traitement contre la tuberculose MR depuis au moins 2 semaines (et sans échec) ;
    2. pas d’adresse physique permanente ;
    3. perdu de vue dans un traitement antérieur sans changement de situation et de motivation.
  • Méningo-encéphalite tuberculeuse, abcès cérébraux, ostéomyélite ou arthrite.

54 En 2021, la définition de la tuberculose UR a été modifiée (voir Définitions).

55 En 2021, la définition de la tuberculose pré-UR a été modifiée (voir Définitions).

56 En 2021, la définition de la tuberculose pré-UR a été modifiée (voir Définitions)

Book navigation