En los pacientes pediátricos, la mayoría de las formas de enfermedad por TB son menos graves que en la población adulta. Los esquemas de tratamiento, que son más cortos que los esquemas de los adultos, pueden ser eficaces para tratar a la población infantil con TB; sin embargo, hasta la fecha no se cuenta con una evidencia firme que lo respalde. Los esquemas acortados de tratamiento conllevan costos inferiores para las familias y los servicios de salud, menos toxicidad, menos riesgos de interacciones medicamentosas en las personas con infección por el VIH y menos problemas de adhesión al tratamiento. Los esquemas acortados de tratamiento seguros y eficaces para la población infantil tanto con TB‑DS como TB‑DR, aportan beneficios a estos pacientes con TB y sus familias y representan una intervención clave para alcanzar los objetivos de la Estrategia Fin de la TB, así como los objetivos relativos a la población infantil definidos durante la Reunión de Alto Nivel de la AGNU sobre la lucha contra la tuberculosis, del 2018. La evidencia nueva proveniente de un estudio completado hace poco sobre el tratamiento acortado de la TB‑DS en la población infantil y adolescente abrió el camino a las recomendaciones nuevas sobre los esquemas acortados para este grupo etario.
El ensayo clínico SHINE (por su sigla en inglés) fue el primer y único ensayo de envergadura de fase III que evaluaba la duración del tratamiento de la TB en la población infantil con una forma de TB farmacosensible que no es grave. Por consiguiente, se utilizó la evidencia de este ensayo clínico en lugar de una revisión sistemática para responder a esta pregunta PICO (57). El estudio SHINE era un ensayo de ausencia de inferioridad, multicéntrico aleatorizado, sin enmascaramiento, de diseño en grupos paralelos, con dos ramas, que comparaba la duración del tratamiento de cuatro meses (16 semanas) con la duración habitual de seis meses (24 semanas) en menores de 16 años con una forma sintomática de TB que no era grave. Los menores de 16 años recibieron tratamiento con rifampicina, isoniacida, pirazinamida, con o sin etambutol, utilizando las dosis recomendadas por la OMS, apropiadas para la administración pediátrica (58).
Pregunta PICO: En la población infantil y adolescente con formas de TB que no son graves, ¿debería usarse un esquema de intervención de cuatro meses en lugar del esquema habitual de seis meses que se ajusta a las directrices de la OMS?
Evidencia. En el ensayo clínico SHINE, el criterio principal de eficacia fue un resultado compuesto de fracaso del tratamiento (incluida una prolongación del tratamiento más allá del reemplazo de las dosis omitidas, modificaciones o reinicio de los medicamentos del tratamiento de la TB debido a un presunto fracaso terapéutico), pérdida en el seguimiento durante el tratamiento, recaída de la TB o muerte a las 72 semanas (a partir de la aleatorización), excluyendo a los pacientes que no alcanzaron las 16 semanas de seguimiento (modificación de la población de análisis por intención de tratar). El límite para la ausencia de inferioridad del criterio principal de eficacia fue 6%. El principal resultado de seguridad fueron los eventos adversos de grado 3 a 5 registrados durante el tratamiento de la TB.
En el ensayo clínico SHINE, la definición de una forma de TB que no es grave fue: TB de ganglios linfáticos periféricos o TB respiratoria (incluida la enfermedad de ganglios linfáticos intratorácicos no complicada) confinada a un lóbulo, sin cavernas, sin obstrucción notable de las vías respiratorias, derrame pleural no complicado y sin aspecto de TB miliar.
Los criterios de inclusión del estudio SHINE fueron: menores de 16 años; peso igual o superior a 3 kg; ausencia de farmacorresistencia conocida; forma sintomática de TB que no es grave; baciloscopia negativa del aspirado gástrico u otra muestra respiratoria (se aceptaba un resultado positivo de la prueba Xpert® MTB/RIF, sensible a la rifampicina);²⁸ decisión del médico de tratar con un esquema habitual de primera línea; no haber recibido tratamiento contra la TB en los dos años anteriores; y estado conocido frente al VIH (positivo o negativo). Los criterios de exclusión del ensayo clínico fueron: baciloscopia positiva en muestra respiratoria (se aceptaba una muestra de ganglios linfáticos periféricos con frotis positivo); parto prematuro (menos de 37 semanas) y menores de 3 meses; TB miliar, TB vertebral, meningitis por TB, TB osteoarticular, TB abdominal, TB congénita; enfermedad preexistente diferente de TB que pudiese deteriorar la respuesta o la evaluación del tratamiento (como hepatopatía, nefropatía, neuropatía periférica o cavernas); toda contraindicación conocida a los fármacos de la TB; contacto conocido con un caso original adulto de TB farmacorresistente (incluida la TB monorresistente); niño o niña con farmacorresistencia conocida; estar gravemente enfermo; y embarazo.
Se incluyeron en el estudio 1204 niños y niñas entre julio del 2016 y julio del 2018. La mediana de edad de los participantes fue 3,5 años (intervalo de 2 meses a 15 años), 52% era de sexo masculino, 11% tenía infección por el VIH y 14% presentaba TB confirmada bacteriológicamente. La retención en el ensayo clínico a las 72 semanas fue de 95% y la adhesión al tratamiento asignado de la TB²⁹ fue de 94%. Fueron 16 participantes en la rama de 16 semanas (2,8%) contra 18 en la rama de 24 semanas (3,1%) alcanzaron el criterio principal de eficacia (fracaso del tratamiento), con una diferencia no ajustada de -0,3% (IC 95%: -2,3-1,6). Se notificó éxito del tratamiento en 97,1% de los participantes que recibieron el esquema de 16 semanas, contra 96,9% de los que recibieron el esquema de 24 semanas (riesgo relativo [RR]: 1,00; IC 95%: 0,98-1,02). La ausencia de inferioridad del esquema de 16 semanas fue constante en todos los análisis de intención por tratar, por protocolo y los análisis secundarios principales. Esto incluyó restringir el análisis a los 958 participantes (80%) que el comité de revisión de resultados definió de manera independiente que tenían TB al inicio del ensayo clínico. En la rama de 16 semanas, 7,8% de los participantes presentaron un evento adverso de grado 3 a 5, comparados con 8,0% en la rama de 24 semanas (RR: 0,98; IC 95%: 0,67-1,44). Hubo 115 eventos adversos de grado 3 o más durante el tratamiento en 95 participantes (8%), 47 (8%) en la rama de 16 semanas y 48 (8%) en la rama de 24 semanas; los eventos más frecuentes fueron la neumonía u otras infecciones torácicas (29 [25%]) o los eventos relacionados con el hígado (11 [10%]) en ambas ramas. Se presentaron 17 eventos adversos de grado 3 o 4 (considerados posible, probable o confirmado) relacionados con los fármacos del estudio, incluidas 11 reacciones hepáticas; todas las reacciones adversas, excepto tres, ocurrieron durante las primeras ocho semanas de tratamiento.
Consideraciones del Grupo de Elaboración de las Directrices. El Grupo de Elaboración de las Directrices consideró que, si bien los efectos previstos asociados con esta pregunta PICO están relacionados con los resultados del tratamiento, también es importante y deseable acortar la duración del tratamiento (ya que un tratamiento acortado podría facilitar el tratamiento a los pacientes y cuidadores y reducir el costo para las familias y el sistema de salud). El Grupo de Elaboración de las Directrices consideró que, dado que el ensayo clínico SHINE era un estudio de ausencia de inferioridad, el estudio buscaba detectar que no había ninguna diferencia con respecto a los resultados desfavorables en ambos grupos. Por consiguiente, tanto los efectos deseables como los indeseables fueron juzgados por la mayoría de los miembros del Grupo de Elaboración de las Directrices como insignificantes. Dado que en el estudio se demostró la ausencia de inferioridad del esquema de cuatro meses, se consideró que el balance de los efectos no estaría en favor de la duración más corta del tratamiento ni de la más larga.
Sin embargo, el cuadro de expertos señaló que la duración del tratamiento es un elemento primordial, que se examinó más a fondo en aspectos como el costo, la aceptabilidad y la viabilidad.
Según el Grupo de Elaboración de las Directrices, también cabe suponer que una duración más corta del tratamiento reduciría los costos tanto para el sistema de salud como para los pacientes con TB y sus familias. En última instancia, el grupo convino con un “ahorro moderado” pese a las diferentes opiniones sobre la magnitud de este ahorro. El grupo juzgó que, con una duración más corta del tratamiento, era probable que aumentara la equidad. A pesar de que no hubo evidencia directa sobre la aceptabilidad, el Grupo de Elaboración de las Directrices consideró que el esquema acortado era aceptable para las partes interesadas.
Además, el Grupo de Elaboración de las Directrices opinó que en ausencia de exposición a la TB‑DR, el acceso a la radiografía de tórax ayudaría a distinguir entre las formas graves y no graves de la enfermedad. Sin embargo, también reconoció que en los niveles inferiores del sistema de salud a menudo este acceso es limitado o es insuficiente la calidad de la radiografía y la capacidad de interpretación, lo cual puede tener un impacto en la equidad. Por lo tanto, se consideró que la viabilidad variaba en función del entorno. El Grupo de Elaboración de las Directrices señaló que es de vital importancia definir con claridad una enfermedad “que no es grave” y que se aliente a los PNT a que amplíen el acceso a la radiografía de tórax de buena calidad e impartan capacitación a los prestadores de atención en materia de interpretación. En general, el Grupo de Elaboración de las Directrices juzgó que siempre y cuando la gravedad de la enfermedad por TB en la población infantil se pueda determinar adecuadamente en condiciones programáticas, la ejecución de un esquema de cuatro meses es sumamente factible.
²⁶ Definidos como países, unidades administrativas subnacionales o establecimientos escogidos, donde la prevalencia de infección por el VIH en las embarazadas adultas es ≥1% o en pacientes con TB es ≥5%, en el documento Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children, segunda edición (8).
²⁷ La OMS no pretende fijar umbrales para los niveles bajos, moderados o altos de prevalencia de resistencia a la isoniacida. Los PNT determinarán las definiciones para sus propios países.
²⁸ En el ensayo clínico SHINE, los participantes con resultados Xpert® MTB/RIF tuvieron resultados semicuantitativos bajos o muy bajos o un resultado negativo. En este estudio no se utilizó la prueba Xpert® Ultra
²⁹ En el ensayo clínico SHINE, se definió la adhesión como la proporción de participantes que recibió una cantidad adecuada de tratamiento (tal como se definía en el plan de análisis estadístico tanto para los esquemas de intervención como para los de referencia; en general, se utilizó un límite de 80% de las dosis asignadas, en un período determinado desde el inicio de cada fase del tratamiento (es decir, la fase intensiva comparada con la fase de continuación).