En el 2022, se puso a disposición de la OMS nueva evidencia procedente de la implementación programática en Sudáfrica, donde se modificó el esquema para incluir 2 meses de administración de linezolid (600 mg) en lugar de 4 meses de administración de etionamida.
Basándose en una evaluación del grado de certeza en la evidencia, realizada según criterios predefinidos y documentada en el programa informático GRADEpro, el grado de certeza en la evidencia se calificó como muy bajo para ambas comparaciones.
En el cuadro 2.1 se muestran las comparaciones y decisiones sobre cada una de las subpreguntas PICO que evaluó el grupo de elaboración de las directrices para concluir con la recomendación abreviada (recomendación 2.1). La principal evaluación que definió la decisión global se basó en la subpregunta PICO 1.1. El fundamento de esta decisión lo proporcionaron la revisión y la recomendación del uso del esquema de 9 meses con etionamida que se acordó durante la reunión del grupo de elaboración de las directrices de noviembre del 2019 y se reflejó en las recomendaciones publicadas en la actualización de las directrices sobre el tratamiento de la TB-DR del 2020 (41).
Cuadro 2.1 Preguntas PICO y decisiones del panel del grupo de elaboración de las directrices
TB-RR/MDR: TB resistente a la rifampicina o multirresistente; PICO: pregunta sobre población, intervención, comparador y resultado; TB: tuberculosis; OMS: Organización Mundial de la Salud.
Subpregunta PICO 1.1
El grupo de elaboración de las directrices reconoció que, durante el análisis, se hicieron lo más comparables posible los grupos de intervención y de comparación. Sin embargo, el grupo de elaboración de las directrices consideró posible un factor de confusión no medido debido a la falta de recopilación sistemática de información sobre las enfermedades concomitantes y los signos radiológicos mediante el sistema del EDRWeb, así como a dificultades metodológicas (por ejemplo, un posible sesgo de selección). Aparte de los criterios de selección enumerados, se consideró que el riesgo de un sesgo de selección importante era bajo, dado que esta intervención representó un cambio completo e integral en el enfoque programático de todo el país.
En cuanto a la posibilidad de generalizar las observaciones, el grupo de elaboración de las directrices deliberó sobre si la diversidad genética de las cepas de M. tuberculosis en Sudáfrica era comparable a la de las cepas presentes en otros entornos; el grupo concluyó que las cepas que se encontraban en otros entornos estaban adecuadamente representadas en el país. El grupo también examinó las posibles interacciones en relación con la presencia de infección por el VIH y el efecto del TAR, pero no se consideró que este fuera un factor relevante, dado que los resultados del tratamiento eran similares en las personas seropositivas y las seronegativas. El grupo de elaboración de las directrices convino en que los resultados de la etapa 2 del ensayo STREAM ―un ensayo de fase III a gran escala y multinacional en el que se examina un esquema acortado totalmente oral con bedaquilina― aportarán una información adicional decisiva sobre la eficacia y la seguridad de este esquema y pueden aumentar el grado de certeza en la evidencia.
Una clara limitación, en la que hizo hincapié el grupo de elaboración de las directrices, fue la falta de datos sobre eventos adversos en el registro EDRWeb. No se dispuso de evidencia comparativa directa sobre los eventos adversos, dado que no se recopilaron sistemáticamente los datos sobre tales eventos correspondientes al esquema de 9 meses con etionamida. La tasa de eventos adversos de grado 3-5 fue del 5% con el esquema de 9 meses con linezolid. No obstante, el grupo de expertos tuvo en cuenta los posibles eventos adversos de la etionamida y del linezolid a la hora de sopesar los beneficios y los daños (cuadro 2.2).
Cuadro 2.2. Resumen de los eventos adversos asociados al linezolid y a la etionamida
El grupo de expertos también consideró la duración y la cantidad de comprimidos o cápsulas que se deben tomar con los esquemas de intervención y de comparación. Ambos esquemas tienen la misma duración, por lo que ninguno ofrece la ventaja de un tratamiento acortado, aunque la duración del esquema con linezolid es menor que la del esquema con etionamida. Es probable que la cantidad de comprimidos o cápsulas que se deben tomar sea ligeramente inferior con el esquema de intervención, ya que el linezolid se prescribe para 2 meses en el esquema de 9 meses con linezolid y la etionamida durante 4 meses en el esquema de 9 meses con etionamida.
Basándose en esta evidencia, el grupo de expertos consideró que el esquema de 9 meses con linezolid puede tener unos efectos deseables pequeños y señaló que el grado de certeza en la evidencia era muy bajo. El grado de certeza en la evidencia se calificó como “muy bajo” en lo que respecta a todos los criterios de valoración, debido al posible sesgo de clasificación errónea y al sesgo de confusión (reducción de la certeza en 1 nivel), así como al carácter sumamente indirecto de la evidencia (reducción de la certeza en 1 nivel). El grado de certeza general se suele basar en el grado más bajo de certeza en lo que respecta a los criterios de valoración cruciales acordados; por lo tanto, se consideró que el grado de certeza era muy bajo. El grupo de expertos observó que la evidencia sobre el esquema de intervención y el esquema comparativo se obtuvo de datos programáticos de Sudáfrica, de modo que, en general, la población y el contexto de atención de salud eran comparables. Sin embargo, el grupo de expertos destacó que existen diferencias importantes entre las dos cohortes o conjuntos de datos que se compararon, lo que hace que sea difícil extraer conclusiones con plena confianza.
El grupo de expertos consideró que probablemente no habría una incertidumbre o variabilidad importantes con respecto a cómo valorarían las personas los resultados principales. El grupo de expertos utilizó datos disponibles sobre el costo de los medicamentos que componen los esquemas, junto con el criterio profesional, para estimar el costo del esquema de 9 meses con linezolid en comparación con el del esquema de 9 meses que contiene etionamida en los pacientes con TB-RR/ MDR con sensibilidad a las fluoroquinolonas. El grupo de expertos indicó que sería previsible que el costo fuera muy similar, es decir, que los costos o los ahorros fueran insignificantes. El grupo de expertos también observó que no se disponía de datos sobre el costo del manejo de las posibles consecuencias a largo plazo de la neurotoxicidad que puede causar el uso del linezolid, y que el riesgo es mayor si se utiliza el linezolid durante períodos más largos. Asimismo, el grupo de expertos ha observado que los costos de atención de salud y los costos para el paciente probablemente sean similares cuando se utilizan los esquemas en un grupo similar de pacientes y durante el mismo período.
El grupo de elaboración de las directrices intentó analizar la costo-eficacia de ambos esquemas; sin embargo, no se contó con evidencia, los dos esquemas son idénticos en cuanto a la duración y solo difieren en uno de los fármacos que los componen, lo que no modificaría significativamente el costo total del esquema. La similitud de los dos esquemas también impidió llevar a cabo un análisis sólido sobre la equidad. El grupo de expertos consideró a los pacientes y a los prestadores de atención de salud como partes interesadas clave. El grupo de expertos consideró que los siguientes aspectos eran cruciales en lo que respecta a la aceptabilidad: la duración del esquema, las necesidades de farmacovigilancia (en relación tanto con los desplazamientos necesarios, la pérdida de ingresos y el trastorno general de la vida de los pacientes, como con la carga de trabajo para el sistema de atención de salud) y la necesidad de pruebas de sensibilidad a fármacos. El grupo de expertos estimó que probablemente no había diferencias en la aceptabilidad del esquema de 9 meses con linezolid y el esquema de 9 meses con etionamida, dada la similitud general de los esquemas, y que el esquema de 9 meses con linezolid probablemente sería aceptable. El grupo de expertos estimó que los siguientes aspectos afectaban a la viabilidad (es decir, que eran posibles obstáculos para la implementación): requisitos relativos a la farmacovigilancia y a las pruebas de sensibilidad a fármacos. El esquema de 9 meses con linezolid requeriría el seguimiento de la toxicidad (por ejemplo, de la anemia) y pruebas de sensibilidad a fármacos.
El grupo de expertos juzgó que el balance de las consecuencias deseables e indeseables no favorece ni al esquema de 9 meses con linezolid ni al esquema de 9 meses con etionamida en este grupo poblacional. En concreto, el grupo de expertos estimó que existe un delicado equilibrio entre las dos opciones en términos de beneficios y daños que es incierto, dado el grado muy bajo de certeza en la evidencia (debido al posible sesgo de clasificación errónea, al sesgo de confusión y al carácter sumamente indirecto de la evidencia). El grupo de expertos consideró que, en lo que respecta a la mayoría de los demás criterios para pasar de los datos a las decisiones (por ejemplo, recursos, aceptabilidad y viabilidad), era poco probable que hubiera una gran diferencia entre el esquema de 9 meses con linezolid y el esquema de 9 meses con etionamida, pues la única diferencia entre ambos esquemas es la sustitución de la etionamida por el linezolid. En general, el grupo de expertos opinó que se podía utilizar cualquiera de los dos esquemas y que la flexibilidad de usar el linezolid o la etionamida era útil para optimizar la atención al paciente. Estas consideraciones también guiaron el acuerdo del grupo de expertos de considerar que la firmeza de la recomendación era condicional.
Subpregunta PICO 1.2
El grupo de elaboración de las directrices reconoció que, durante el análisis, se hicieron lo más comparables posible los grupos de intervención y de comparación. El grupo de expertos observó que la evidencia sobre el esquema de 9 meses se obtuvo a partir de datos programáticos de Sudáfrica, mientras que la evidencia sobre el esquema alargado representaba solo a los subconjuntos de pacientes de los países y los investigadores que presentaron datos. El grupo de expertos también observó incongruencias sustanciales entre las cohortes del grupo de comparación (con los esquemas alargados). En general, preocupaba que la naturaleza selectiva de los datos sobre los esquemas alargados pudiera haber sesgado la comparación a favor del esquema alargado. En consecuencia, surgieron dudas importantes sobre la comparabilidad de los datos, lo que hizo difícil llegar a conclusiones fiables. El grupo de expertos también tuvo en cuenta la duración del tratamiento y la cantidad de comprimidos o cápsulas que se deben tomar con los esquemas de intervención y de comparación, que son menores en el esquema de 9 meses y, por tanto, representan un beneficio con el esquema de intervención.
Considerando esta evidencia y la totalidad de los efectos observados del esquema de 9 meses con linezolid en los resultados, el grupo de expertos consideró que el esquema de 9 meses con linezolid puede tener efectos deseables moderados así como efectos indeseables moderados.
El grado de certeza en las estimaciones se calificó como “muy bajo” para todos los resultados, debido al riesgo muy grave de sesgo (posible sesgo de clasificación errónea y sesgo de confusión), a la incongruencia (incongruencia en las estimaciones del efecto entre 14 cohortes comparativas) y al carácter indirecto de la evidencia (los datos sobre el esquema de intervención procedían de un solo país). El grado de certeza general se suele basar en el grado más bajo de certeza en lo que respecta a los criterios de valoración cruciales acordados, por lo que se consideró que el grado de certeza era muy bajo.
Según señaló el grupo de expertos, se espera que los costos para las personas con TB-RR/MDR que reciban el esquema de 9 meses con linezolid sean inferiores a los de los esquemas alargados (18 meses o más), ya que se prevé que los costos de los medicamentos, la atención y el seguimiento sean menores.
El grupo de expertos consideró que la duración del tratamiento y la capacidad de descentralizarlo (para posibilitar el acceso a entornos remotos y desatendidos y a grupos poblacionales desfavorecidos) afectan a la equidad. A pesar de no haber encontrado evidencia de investigación relevante, el grupo de expertos utilizó su experiencia colectiva para estimar que probablemente habría ventajas asociadas al uso del esquema de 9 meses, debido a su menor complejidad y duración. El grupo de expertos consideró que el uso del esquema de 9 meses con linezolid probablemente aumentaría la equidad.
El grupo de expertos consideró que los pacientes y los prestadores de atención de salud eran partes interesadas clave y que los siguientes aspectos eran cruciales en lo que respecta a la aceptabilidad: la duración del esquema, las necesidades de farmacovigilancia (en relación tanto con los desplazamientos necesarios, la pérdida de ingresos y el trastorno general de la vida de los pacientes, como con la carga de trabajo para el sistema de atención de salud) y la necesidad de pruebas de sensibilidad a fármacos. El grupo de expertos estimó que el esquema de 9 meses con linezolid probablemente sería aceptable para las partes interesadas clave.
Se consideró que el balance de las consecuencias deseables y las indeseables no favorecía ni al uso del esquema de 9 meses ni al de los esquemas de 18 meses en este grupo de población. En concreto, el grupo de expertos opinó que existe un delicado equilibrio entre las dos opciones en términos de beneficios y daños que es incierto, dado el grado muy bajo de certeza en la evidencia. El grupo de expertos opinó que, si bien el balance de efectos no favorecía ni al esquema de intervención ni al esquema de comparación, otros criterios de los cuadros para pasar de los datos a las decisiones (por ejemplo, recursos, aceptabilidad, equidad y viabilidad) favorecían al esquema de 9 meses.
En general, el grupo de expertos estimó que cualquiera de los dos esquemas podría utilizarse en el grupo de pacientes que cumplían los requisitos que se presentó en el análisis; observó que los criterios de tratamiento eran más limitados en el caso del esquema de 9 meses y reconoció que la aplicabilidad de los esquemas alargados individualizados es más flexible y significativamente más amplia, puesto que incluye a muchos grupos de pacientes que no reúnen los criterios para el esquema acortado. Estas consideraciones también guiaron el acuerdo del grupo de expertos sobre el carácter condicional de esta recomendación.