Las elevadas tasas de éxito terapéutico con los esquemas de BPaLM y BPaL que se evidenciaron en el estudio Nix-TB y en los ensayos ZeNix y TB-PRACTECAL, así como la comparación favorable con los esquemas de referencia actuales, dieron lugar, durante la reunión del grupo de elaboración de las directrices, a un examen exhaustivo sobre una recomendación general relativa a la implementación en condiciones programáticas ordinarias y sobre las consideraciones de implementación para este esquema. Dado que esta recomendación es condicional, los resultados de la investigación operativa adicional o en curso ayudarán a aportar conocimientos adicionales que pueden utilizarse para ajustar y mejorar la orientación sobre la aplicación del esquema.
Selección de los pacientes
En general, para reproducir las tasas de éxito del tratamiento observadas en los ensayos ZeNix y TB-PRACTECAL, es importante seleccionar cuidadosamente a los pacientes que cumplen los requisitos. Una vez inscritos esos pacientes, también es importante proporcionarles un apoyo eficaz que posibilite la adhesión al tratamiento. También es importante hacer un seguimiento estrecho de los eventos adversos, la respuesta al tratamiento y la aparición de farmacorresistencia, así como manejar adecuadamente las reacciones adversas a los medicamentos y prevenir complicaciones derivadas de las interacciones farmacológicas.
La forma óptima de seleccionar a los pacientes es atenerse a las condiciones exigidas en dos ensayos (como se refleja también en la consideración relativa a los subgrupos, más arriba). Los pacientes que pueden recibir el esquema de BPaLM o BPaL deben tener una TB-RR/MDR bacteriológicamente confirmada, con o sin resistencia a las fluoroquinolonas.
Pruebas de sensibilidad a fármacos
Es importante prestar atención al uso previo de los fármacos que componen este esquema y a la presencia de farmacosensibilidad. Los pacientes con antecedentes conocidos de uso durante más de 1 mes de la bedaquilina, el pretomanid (o el delamanid, dado que existe cierto grado de resistencia cruzada) o el linezolid no deben recibir este esquema, a menos que los resultados de pruebas recientes hayan confirmado la sensibilidad a estos fármacos. Cuando no se hayan usado estos fármacos con anterioridad o en casos de sensibilidad confirmada, también se deben realizar pruebas de determinación de la resistencia a las fluoroquinolonas antes de iniciar el tratamiento. Sin embargo, las pruebas de determinación de la resistencia a las fluoroquinolonas no deben retrasar el inicio del tratamiento (por ejemplo, en los casos en que estas pruebas no estén disponibles o cuando los resultados se retrasen). Si los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos confirman la sensibilidad a las fluoroquinolonas, el tratamiento puede proseguir sin modificaciones. En los casos de resistencia a las fluoroquinolonas, se debe retirar la moxifloxacina y mantener el esquema únicamente con la combinación de BPaL. Esta modificación puede parecer contradictoria, ya que los pacientes con TB resistente a un mayor número de fármacos recibirán menos medicamentos contra la TB. Sin embargo, es poco probable que la moxifloxacina proporcione algún beneficio cuando existe resistencia a las fluoroquinolonas, y se ha demostrado que el esquema de BPaL tiene gran eficacia sin la moxifloxacina. En el contexto de la resistencia a las fluoroquinolonas, omitir la moxifloxacina ayudará a evitar la posible toxicidad relacionada con este fármaco. Por el contrario, cuando no hay resistencia a las fluoroquinolonas, el uso de moxifloxacina aumenta aún más la eficacia del esquema y puede proporcionar protección frente a la resistencia adquirida a la bedaquilina y, por lo tanto, se recomienda usarla. El grupo de elaboración de las directrices consideró que si no se dispone de los resultados de las pruebas de sensibilidad a las fluoroquinolonas, los probables beneficios de mantener la moxifloxacina como parte del esquema superan a los posibles daños; por lo tanto, la OMS sugiere que se utilice el esquema de BPaLM en esta situación.
El establecimiento y fortalecimiento de servicios de pruebas de sensibilidad a fármacos es una consideración vital para la implementación de todos los esquemas de tratamiento contra la TB-RR/MDR. Para detectar la resistencia a las fluoroquinolonas en los pacientes con TB-RR/MDR confirmada bacteriológicamente, se pueden utilizar las pruebas Xpert® MTB/XDR (Cepheid) o GenoType® MTBDRsl (Hain Lifescience) como prueba inicial, en lugar del cultivo y las pruebas fenotípicas de sensibilidad a fármacos (33, 34). Si se cuenta con pruebas de sensibilidad a la bedaquilina o al linezolid, es muy conveniente realizarlas también al inicio y cuando no haya conversión de los cultivos durante el tratamiento. Aún no se dispone de pruebas de sensibilidad para el pretomanid; sin embargo, la OMS prevé determinar concentraciones críticas para las pruebas fenotípicas de sensibilidad a fármacos en la próxima actualización del informe técnico sobre concentraciones críticas para las pruebas de sensibilidad a fármacos utilizados en el tratamiento de la TB-DR (35).
En la actualidad, la capacidad mundial en materia de pruebas de sensibilidad a la bedaquilina y al linezolid es limitada. A medida que se generalice el uso de estos fármacos y de los esquemas de los que forman parte, se deberá fortalecer la capacidad de laboratorio en esta área. Los laboratorios nacionales y de referencia deberán contar con las instalaciones y los reactivos necesarios para asegurar la disponibilidad de las pruebas de sensibilidad a fármacos; además, se necesitarán datos sobre la distribución de la concentración inhibitoria mínima (CIM) de todos los linajes de M. tuberculosis circulantes a nivel mundial. El establecimiento o la ampliación de la capacidad de secuenciación de M. tuberculosis pueden proporcionar una plataforma sólida y preparada para el futuro para las pruebas de sensibilidad a fármacos. Si se detecta la resistencia a alguno de los fármacos que componen el esquema de BPaL, se debe iniciar el tratamiento con otro esquema recomendado. La red de laboratorios de referencia supranacionales para la TB de la OMS brinda apoyo a los laboratorios de referencia nacionales para la TB en la realización de pruebas de sensibilidad a fármacos de calidad garantizada. En una consulta técnica de la OMS llevada a cabo en el 2017, se establecieron las concentraciones críticas de las fluoroquinolonas, la bedaquilina, el delamanid, la clofazimina y el linezolid para las pruebas de sensibilidad (35). En la actualidad, se están desarrollando métodos para analizar la sensibilidad al pretomanid. Cuando se disponga de métodos para las pruebas de sensibilidad a fármacos, los países tendrán que agregar la vigilancia de la resistencia a los nuevos medicamentos a sus esfuerzos o encuestas habituales. Estos datos pueden orientar la adopción y el uso de nuevos esquemas y también pueden proteger frente a la amplificación de los perfiles de farmacorresistencia.
Interacciones farmacológicas
Cuando se administran simultáneamente fármacos contra la TB y la infección por el VIH, es importante tener en cuenta las interacciones farmacológicas, incluidas las interacciones demostradas entre la bedaquilina y el efavirenz (36). El efavirenz reduce considerablemente la exposición al pretomanid, por lo que se debe emplear un antirretroviral distinto si el pretomanid forma parte de los esquemas de BPaLM o BPaL (32). Los esquemas de TAR preferidos para la administración simultánea con los esquemas de BPaLM o BPaL son esquemas que contienen dolutegravir en combinación con dos inhibidores nucleosídicos de la retrotranscriptasa (INRT).
Los siguientes medicamentos deben evitarse o pueden requerir precauciones adicionales durante el tratamiento con los esquemas de BPaLM o BPaL:
- efavirenz;
- fármacos que se sabe que prolongan significativamente el intervalo QTc: neurolépticos fenotiazínicos (por ejemplo, tioridazina, haloperidol, clorpromazina, trifluoperazina, periciclina, proclorperazina, flufenazina, sertindol y pimozida), ondansetrón, antimaláricos quinolínicos (por ejemplo, halofantrina, cloroquina, hidroxicloroquina y quinacrina), fármacos antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina, procainamida, encainida, disopiramida, amiodarona, flecainida y sotalol) y fluoroquinolonas distintas de las incluidas en los esquemas de los ensayos clínicos;
- inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], rifamicinas y administración sistémica múltiple de dexametasona);
- inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, antifúngicos azólicos: ketoconazol, voriconazol, itraconazol y cetólidos como la telitromicina; y antibióticos macrólidos distintos de la azitromicina) durante más de 2 semanas;
- inhibidores de la monoaminooxidasa (fenelzina, isocarboxazida y tranilcipromina); y
- fármacos que inducen mielosupresión (por ejemplo, azatioprina y fármacos citotóxicos).
Atención y apoyo
La administración del tratamiento junto con el apoyo prestado a los pacientes puede fomentar la adhesión terapéutica y garantizar la eficacia y seguridad óptimas de los fármacos. Las medidas para fomentar la adhesión de los pacientes al tratamiento (por ejemplo, facilitando las visitas de los pacientes a los centros de atención de salud o las visitas domiciliarias del personal de atención de la salud, o utilizando tecnologías digitales para la comunicación diaria) pueden ser importantes para la retención de los pacientes, incluso cuando el esquema sea comparativamente breve (37). Las recomendaciones de la OMS sobre la atención y el apoyo, así como un manual complementario, se encuentran en la web, en el documento [en inglés] WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: Treatment - Tuberculosis care and support (38).
Farmacovigilancia activa de los medicamentos contra la TB y manejo de las reacciones adversas
El seguimiento estrecho de los efectos adversos del tratamiento es de especial importancia en el caso de los esquemas de tratamiento acortados y de los esquemas que incluyen nuevos fármacos (por ejemplo, este esquema incluye un nuevo compuesto, el pretomanid), para garantizar la curación sin recaídas. La farmacovigilancia activa y el manejo adecuado de las reacciones adversas, así como la prevención de las complicaciones derivadas de las interacciones farmacológicas, garantizarán la atención adecuada al paciente; la notificación de cualquier reacción adversa a la autoridad responsable de la seguridad de los medicamentos en el país fundamentará la política nacional y mundial (39). En el manual operativo se presenta información adicional sobre la farmacovigilancia activa de los fármacos contra la TB y el manejo de las reacciones adversas.
Composición del esquema de tratamiento, dosis de los fármacos que lo componen y frecuencia de administración
El esquema de BPaLM/BPaL se compone de bedaquilina, pretomanid y linezolid, con o sin moxifloxacina, durante todo el esquema. El pretomanid se administra en dosis de 200 mg una vez al día durante todo el esquema. Cuando la moxifloxacina forma parte del esquema, se administra en dosis de 400 mg una vez al día durante todo el ciclo de tratamiento. La fluoroquinolona de elección que se utilizó en el ensayo TB-PRACTECAL fue la moxifloxacina. Cuando el grupo de elaboración de las directrices llevó a cabo sus evaluaciones, no se disponía de ninguna evidencia sobre el uso de otras fluoroquinolonas, por lo que la sustitución de la moxifloxacina por levofloxacina o cualquier otra fluoroquinolona no puede recomendarse en esta etapa. La frecuencia de administración debe ser de 7 días por semana, con apoyo al tratamiento o mediante tratamiento observado por video, es decir, de la misma forma que se administró en los dos ensayos.
Esquemas posológicos de la bedaquilina
En los ensayos TB-PRACTECAL y ZeNix se utilizaron esquemas posológicos de la bedaquilina algo diferentes, aunque la exposición total al fármaco fue similar (23). El esquema posológico que se usó en el ensayo TB-PRACTECAL concordaba con el de la información sobre el producto, mientras que el esquema posológico que se empleó en el ensayo ZeNix tenía la ventaja de la administración diaria durante todo el esquema, y puede usarse como una de las opciones de administración. Cualquiera de los esquemas posológicos de la bedaquilina puede utilizarse para la aplicación programática:
- a diario durante todo el tratamiento: 200 mg una vez al día durante 8 semanas, seguidos de 100 mg una vez al día; y
- a diario para la dosis de carga y tres veces por semana a partir de entonces: 400 mg una vez al día durante 2 semanas, seguidos de 200 mg tres veces por semana.
Posología del linezolid
En el ensayo ZeNix se utilizaron varios esquemas de linezolid diferentes en cuanto a la dosis y la duración, con el propósito de determinar el esquema óptimo de administración de este fármaco. Se sabe que el linezolid causa varios efectos adversos que pueden ser graves; entre los más preocupantes se encuentran la neuropatía periférica, la neuritis óptica y la mielosupresión (40). En el examen de los datos del ensayo ZeNix por parte del grupo de elaboración de las directrices, se determinó que la dosis óptima de linezolid era de 600 mg una vez al día durante 26 semanas, y este grupo de tratamiento del ensayo ZeNix se utilizó para las comparaciones principales. Los participantes en este grupo del ensayo recibieron 600 mg de linezolid una vez al día durante 26 semanas; se permitió reducir la dosis a 300 mg al día en caso de efectos adversos específicos del linezolid. En el ensayo TB-PRACTECAL, la posología del linezolid fue algo diferente: los participantes recibieron 600 mg al día durante 16 semanas y a partir de entonces 300 mg al día durante las 8 semanas restantes (la duración del esquema de BPaLM en este ensayo fue de 24 semanas).
El panel del grupo de elaboración de las directrices consideró que sería preferible utilizar el linezolid en dosis de 600 mg al día durante todo el esquema, pero se puede reducir la dosis a 300 mg al día en caso necesario para mitigar la toxicidad.
Duración, cambios y ampliaciones de los esquemas
Los esquemas de BPaLM y BPaL se han estudiado como ciclos de tratamiento estandarizados. Por consiguiente, modificar el esquema mediante la suspensión temprana o la sustitución de cualquiera de los medicamentos que lo integran puede dar lugar a resultados del tratamiento diferentes (y posiblemente peores). En el ensayo TB-PRACTECAL, los pacientes recibieron el esquema de BPaLM durante 24 semanas. En el ensayo ZeNix, el tratamiento se amplió a un total de 9 meses en los pacientes que recibían el esquema de BPaL y que seguían teniendo cultivos de esputo positivos o que volvieron a tener cultivos de esputo positivos entre el cuarto y sexto mes de tratamiento, o cuyo estado clínico indicaba que podían tener una TB progresiva. En los casos en que se interrumpía el tratamiento y se prolongaba su duración para compensar las dosis omitidas, era necesario que los pacientes completaran 6 meses del esquema (es decir, 26 semanas con las dosis prescritas) en un plazo de 8 meses; asimismo, en los pacientes en los que se prolongó el tratamiento, fue necesario completar 9 meses de tratamiento (es decir, 39 semanas con las dosis prescritas) en un plazo de 12 meses.
Los pacientes que cumplen los requisitos y tienen una TB sensible a las fluoroquinolonas pueden comenzar con el esquema de BPaLM durante 6 meses, según la posología de cada fármaco ya descrita. Esta combinación de medicamentos puede mantenerse durante todo el esquema sin ninguna prolongación (a menos que sea necesario recuperar las dosis omitidas). En los casos en que se determine que hay resistencia a las fluoroquinolonas, antes o después de comenzar el tratamiento, se puede retirar la moxifloxacina. Cuando el esquema es BPaL desde el inicio o cuando se pasa al esquema de BPaL, puede ampliarse hasta un total de 39 semanas (contando desde el inicio del tratamiento con BPaLM o BPaL). Esta prolongación está justificada si no se logra la conversión del cultivo entre el cuarto y el sexto mes de tratamiento; también puede basarse en el juicio clínico del médico responsable. Se puede agregar hasta 1 mes a la duración total del tratamiento si es necesario recuperar las dosis omitidas.
El panel del grupo de elaboración de las directrices reconoció estas leves diferencias en la duración del tratamiento de los esquemas de BPaLM y BPaL, tal como se estudiaron en estos dos ensayos, y sugirió estandarizar la duración del tratamiento de BPaLM, estableciéndola en 6 meses (26 semanas), durante la implementación programática; en cuanto al esquema de BPaL, sugirió la posibilidad de ampliarlo hasta un total de 9 meses (39 semanas) en el caso de que los cultivos de esputo fueran positivos entre el cuarto y el sexto mes de tratamiento. Todos los fármacos del esquema deben utilizarse durante todo el tratamiento, incluida una posible ampliación de 26 a 39 semanas (cuando se utilice el esquema de BPaL). Lo ideal es evitar la omisión de dosis de los tres o cuatro fármacos del esquema; sin embargo, si se omiten dosis, cualquier interrupción superior a 7 días debe compensarse ampliando la duración del tratamiento (en función del número de dosis omitidas); por lo tanto, deben completarse 26 o 39 semanas de administración de las dosis prescritas en un período total de 7 o 10 meses, respectivamente.
Dosis omitidas y nivel de tolerancia de las interrupciones del tratamiento
En los ensayos TB-PRACTECAL y ZeNix se utilizaron diferentes niveles de tolerancia de las interrupciones del tratamiento y las dosis omitidas, y en el protocolo del ensayo ZeNix se proporcionaron normas específicas para administrar el linezolid.
El panel del grupo de elaboración de las directrices sugirió estandarizar las dosis omitidas permitidas y el enfoque para la administración del linezolid. Se sugiere el siguiente enfoque pragmático para orientar el juicio clínico y posibles desviaciones menores en determinados casos:
- se deben hacer todos los esfuerzos posibles para brindar apoyo al paciente y manejar los eventos adversos, a fin de garantizar la continuidad del tratamiento y la toma de todos los medicamentos del esquema; sin embargo, cuando no se tolere un medicamento, debe suspenderse;
- una interrupción consecutiva del tratamiento (de todos los medicamentos del esquema) de hasta 2 semanas debe recuperarse y agregarse a la duración del tratamiento;
- las dosis omitidas no consecutivas de todos los medicamentos del esquema hasta un total acumulado de 4 semanas deben recuperarse y agregarse a la duración del tratamiento; y
- tras la administración consecutiva de linezolid a las dosis recomendadas (600 mg al día) durante al menos 9 semanas, en caso de intolerancia la dosis puede reducirse (300 g de linezolid al día) u omitirse (mientras se continúa con otros medicamentos del esquema) durante un total de 8 semanas como máximo en todo el ciclo de tratamiento.
Si se supera alguno de estos niveles de tolerancia, será necesario evaluar de forma exhaustiva el estado del paciente para decidir si hay que mantener la estrategia de tratamiento o modificarla.