Después de la infección por M. tuberculosis, la población infantil de corta edad corre un riesgo alto de evolución hacia las formas más graves de la enfermedad, de las cuales la más mortífera es la meningitis por TB. Esta forma afecta principalmente a este grupo etario, con una frecuencia máxima de inicio entre 2 y 4 años (2). Hasta 15% de la TB pediátrica puede presentarse como meningitis por TB (62); dada una incidencia cada vez menor de meningitis bacteriana atribuida a otras causas, la TB es la principal causa de meningitis microbiana en muchos entornos (63). La meningitis por TB se asocia con una mortalidad y morbilidad considerables; en una revisión sistemática y metanálisis publicados en el 2014, se estimó un riesgo de muerte de 19,3% en pacientes de 0 a 14 años con meningitis por TB y un riesgo de 36,7% de secuelas neurológicas en los sobrevivientes (64). Incluso en quienes no tienen secuelas neurológicas graves, el déficit de atención y los trastornos del comportamiento son comunes y el costo humano y la carga económica para las familias y la sociedad son altos. El diagnóstico en la etapa clínica más avanzada, que ocurrió en casi 50% de la población infantil con meningitis por TB, se asoció con resultados más desfavorables según indican las conclusiones de la revisión. En la actualidad, la OMS recomienda un esquema de 12 meses de duración para tratar la meningitis por TB, que consiste en isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, administrados diariamente durante los primeros dos meses, seguidos de isoniacida y rifampicina diarias durante otros diez meses (2HRZE/10HR) (8, 56). Las dosis que se recomiendan con este esquema son iguales a las dosis del tratamiento de la TB pulmonar (8).
La recomendación sobre el uso del esquema de 12 meses se basó en una revisión de las publicaciones científicas (65) y se incluyó por primera vez en el documento Rapid advice: treatment of TB in children, del 2010 (56). Esta revisión incluyó 46 estudios con información sobre la eficacia de diferentes esquemas y dosis para el tratamiento de la meningitis por TB (25 estudios incluían datos pediátricos y 21 contenían datos sobre población adulta e infantil). La mayoría de estos estudios eran estudios no comparativos sin aleatorización. Los estudios tenían una calidad de baja a muy baja y no fue posible deducir conclusiones claras de los estudios de eficacia, dado que diferían ampliamente en cuanto al diseño, los fármacos utilizados y los grupos de población de los pacientes. Ninguno de los estudios de esta revisión se incorporó a la clasificación GRADE, dada la falta de datos comparativos.
En algunos entornos se utilizan esquemas acortados en el tratamiento de la meningitis por TB en la población infantil. Las Directrices Nacionales de Sudáfrica sobre la TB recomiendan un esquema compuesto por isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etionamida diarias, administrado durante seis meses (6HRZEto) (66).
Las recomendaciones en Sudáfrica se basan en la opinión de expertos, en especial con respecto a la sustitución del etambutol por un fármaco (etionamida) que tenga una penetración más eficiente de la barrera hematoencefálica (65). Hay un ensayo clínico en curso que evalúa un esquema que consiste en dosis más altas de isoniacida, dosis más altas de rifampicina, pirazinamida y levofloxacina administradas cada día durante seis meses, comparado con el esquema recomendado por la OMS, pero los resultados no se prevén hasta el 2023 (ensayo clínico SURE, ISRCTN40829906). Los esquemas acortados pueden ser tan eficaces y seguros y pueden mejorar la adhesión al tratamiento y reducir la carga sobre las personas con meningitis por TB y los sistemas de salud, pero no se sabe cuál esquema ofrece los mejores resultados entre los esquemas acortados y el esquema de 12 meses recomendado por la OMS.
Pregunta PICO: En la población infantil y adolescente con meningitis por TB farmacosensible presuntiva o bacteriológicamente confirmada, ¿debería usarse un esquema intensivo de seis meses, en lugar del esquema de 12 meses que se ajusta a las directrices de la OMS?
Evidencia. Con el propósito de fundamentar las recomendaciones sobre el tratamiento de la meningitis por TB en la población infantil y adolescente, se realizó una revisión sistemática y un metanálisis para comparar la efectividad de los esquemas acortados con el esquema actual de 12meses que recomienda la OMS (8). La principal intervención de interés fue el esquema utilizado en Sudáfrica en la actualidad (66); en los análisis secundarios se examinaron los resultados asociados con otros esquemas acortados. Se actualizaron los criterios de búsqueda de una revisión sistemática y metanálisis anteriores realizados en el 2014 y la búsqueda se llevó a cabo en febrero del 2021 (64). Se incluyeron estudios con información disponible al menos sobre la composición y duración de los esquemas de tratamiento. No reunían los criterios de inclusión los esquemas sin rifampicina, esquemas terapéuticos con una duración superior a 12 meses diferentes del esquema de la OMS, los esquemas intermitentes y esquemas acortados sin fase intensiva. Se estimaron las proporciones combinadas en todos los estudios y en los diferentes esquemas en un metanálisis a nivel agregado mediante modelos lineales generalizados mixtos, con el método de la cuadratura de Gauss-Hermite para los siguientes resultados: muerte al final del tratamiento; pérdida durante el seguimiento; éxito del tratamiento; secuelas neurológicas (en los sobrevivientes); y recuperación sin secuelas neurológicas (en los que iniciaron el tratamiento). Los análisis de subgrupos se planificaron, pero no fueron factibles debido a la insuficiencia de los datos.
De las 1820 citas únicas examinadas, se evaluó el texto completo de 149 artículos. De estos, cinco reunían los criterios de inclusión en la revisión sistemática. Además, dos cohortes no publicadas reunieron los criterios de inclusión. En total, se encontraron cuatro estudios con los esquemas de intervención o investigados (tres publicados y uno inédito) (67–70) y tres estudios con el esquema de referencia (dos publicados y uno inédito) (71–73). No se encontraron ensayos clínicos comparativos de los esquemas. Tres de los cuatro estudios con esquemas de intervención se realizaron en un centro de referencia único en Sudáfrica. Como solo un estudio en Viet Nam informaba sobre los resultados de un esquema de ocho meses (69), este se excluyó del metanálisis. Los dos estudios publicados sobre el esquema de referencia se llevaron a cabo en centros diferentes en India (71, 72) y los datos para el estudio inédito se recopilaron en varios centros de Europa por conducto de la red europea de estudio de la TB pediátrica (pTBnet, por su sigla en inglés) (73). Los esquemas de intervención se administraron a 837 pacientes con meningitis por TB, cuya mediana de edad en cada estudio osciló entre 2,3 y 5,5 años (intervalo de edad: de 2 meses a 15 años). En los 282 pacientes tratados con el esquema de referencia, la mediana de edad en el estudio europeo fue 3,3 años, pero en los estudios de India no se comunicaron los datos resumidos sobre la edad.
El número acumulado de muertes se registró al final del tratamiento para cada esquema (es decir, a los seis meses después del inicio del tratamiento en los estudios con el esquema investigado y a los 12 meses después del inicio del tratamiento en los estudios con el esquema de referencia). En los estudios del esquema de intervención, de 0,0% a 9,6% de los pacientes murieron en un período de seis meses; la mayoría de las muertes ocurrió poco tiempo después de la hospitalización y sobre todo en pacientes diagnosticados en estadio 3 al inicio del estudio. En los estudios con el esquema de referencia (es decir, el tratamiento habitual) murieron de 7,1% a 30,0% de los pacientes. En uno de estos estudios, el diagnóstico en estadio 3 de la enfermedad tuvo la correlación más alta con la mortalidad, aunque no se notificaron datos de resultados específicos por estadio clínico. En un metanálisis de efectos aleatorios, la proporción combinada de muertes fue de 6,0% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2,0‑13,0) en la población infantil y adolescente que recibió el esquema de intervención y de 24,0% (IC 95%: 18,0‑32,0) en quienes recibieron el esquema de referencia. El porcentaje de pacientes con éxito terapéutico fue de 78,5% a 100,0%, con una proporción combinada de efectos aleatorios de 95,0% (IC 95%: 74,0‑99,0) en los estudios con el esquema de intervención y de 70% a 85,7%, con una proporción combinada de efectos aleatorios de 75,0% (IC 95%: 69,0‑81,0) en los estudios con el esquema de referencia. Las secuelas neurológicas se definieron y evaluaron de manera diferente en los estudios. En los pacientes tratados con el esquema de intervención, de 50,0% a 66,7% tuvo secuelas neurológicas, en su mayor parte clasificadas como leves. La gran mayoría de estas se observó en los pacientes diagnosticados en estadio clínico 2 o 3. En los pacientes tratados con el esquema de referencia, de 31,9% a 50,0% tuvo secuelas neurológicas. En un estudio con el esquema de referencia de India, 17 de los 29 casos (58,6%) se clasificaron como leves. La proporción combinada de efectos aleatorios de secuelas neurológicas en los sobrevivientes fue 66,0% (IC 95%: 55,0–75,0) con el esquema de intervención y 36,0% (IC 95%: 30,0–43,0) con el esquema de referencia. De los 135 pacientes seronegativos frente al VIH y 13 de los seropositivos que recibieron el esquema de intervención en Sudáfrica, ninguno tuvo recaída en los dos años posteriores al tratamiento. Otros estudios no informaron sobre las recaídas.
Dado el carácter no comparativo de los estudios, que fueron todos de tipo observacional, se presentaron descripciones narrativas sobre las proporciones combinadas, en lugar de mediciones estimadas del efecto. Se juzgó que la evidencia era de certeza muy baja para todos los resultados debido a un riesgo de sesgo muy alto, una heterogeneidad importante o muy importante entre los esquemas terapéuticos y un carácter indirecto de la evidencia considerado muy importante. No fue posible valorar la imprecisión debido a la falta de datos comparativos.
Los revisores concluyeron que las estimaciones combinadas se deben interpretar con precaución, habida cuenta del número escaso de estudios, los posibles factores de confusión para cada indicación, otros posibles factores de confusión residual y la heterogeneidad en los estudios con respecto a la evaluación de las secuelas neurológicas.
Consideraciones del Grupo de Elaboración de las Directrices: Si bien los miembros del Grupo de Elaboración de las Directrices analizaron la evidencia sobre los beneficios del esquema de intervención y la verosimilitud biológica, también señalaron la certeza muy baja de los datos. Los miembros del grupo decidieron que el balance de los efectos “no favorecía ni la intervención ni la referencia”. Esta decisión denota tanto la variabilidad de los efectos deseables y los indeseables, como una evidencia de certeza muy baja en general. Al reconocer la rapidez con que puede deteriorarse el cuadro clínico de los pacientes pediátricos con meningitis por TB, los miembros del grupo no se sintieron cómodos favoreciendo un esquema con respecto al otro, dada la certeza muy baja de los datos.
Los miembros del Grupo de Elaboración de las Directrices también señalaron que la viabilidad de la introducción del esquema intensivo acortado depende del entorno. La aceptabilidad, asequibilidad y acceso a los fármacos de los esquemas (incluida la presentación de etionamida adecuada para pacientes pediátricos, en un comprimido dispersable de 125 mg) son factores contextuales importantes, así como toda consideración adicional relativa a la ejecución como la necesidad y disponibilidad de las pruebas de seguimiento que se necesitan con el esquema acortado. Los miembros de Grupo de Elaboración de las Directrices consideraron que el esquema intensivo acortado probablemente sería aceptable, ya que incluye fármacos que han estado en uso durante muchos años, incluidos los fármacos de primera línea y la etionamida. El esquema de intervención es más costoso que el esquema de referencia, pero esto solo se refiere a los costos de los fármacos; el grupo afirmó la importancia de otros costos (incluidos los costos de los pacientes, las familias y el sistema de salud).
El Grupo de Elaboración de las Directrices reconoció la limitación de los datos sobre otros esquemas de tratamiento de la meningitis por TB y la necesidad de continuar los esfuerzos para optimizar y comprender mejor las opciones de tratamiento, que incluyen consideraciones relativas a la ejecución y la administración.