Se recomienda firmemente realizar pruebas de sensibilidad a las fluoroquinolonas en las personas con TB-RR/MDR. Si bien no deben retrasar el inicio del esquema de BPaLM, los resultados de la prueba deben orientar la decisión sobre si se puede mantener la moxifloxacina del esquema o se debe eliminar: en casos de resistencia documentada a las fluoroquinolonas, se iniciaría o se mantendría el esquema de BPaL sin moxifloxacina. Se pueden ofrecer los esquemas de BPaLM o BPaL a los pacientes con TB-RR/MDR en los siguientes casos:
- TB pulmonar o todas las formas de TB extrapulmonar, excepto TB del SNC, osteoarticular y diseminada (miliar);
- pacientes de 14 años en adelante;
- sin alergia conocida a ninguno de los medicamentos que integran el esquema de BPaLM;
- sin datos de resistencia a bedaquilina, linezolid, delamanid o pretomanid, o sin exposición anterior durante 4 semanas o más a cualquiera de los fármacos que integran el esquema; cuando la exposición haya sido durante más de 4 semanas, el paciente aún puede recibir los esquemas de BPaLM si se ha descartado definitivamente la resistencia a los medicamentos específicos con esa exposición;
- todas las personas, independientemente de su estado con respecto a la infección por el VIH;
- personas sin TB-XDR según las definiciones de la OMS del 2021 (21); y
- en el caso de las mujeres, si la paciente no está embarazada ni amamantando o, en el caso de que se trate de una mujer premenopáusica, si está dispuesta a usar un método anticonceptivo eficaz.
En los casos de posible resistencia a las fluoroquinolonas (por ejemplo, antecedentes de uso de fluoroquinolonas durante más de 4 semanas o contacto estrecho con una persona infectada por una cepa resistente a las fluoroquinolonas), es preferible iniciar un esquema de BPaLM hasta que se cuente con las pruebas de sensibilidad a las fluoroquinolonas para decidir si se debe continuar con la moxifloxacina. Si las pruebas de sensibilidad a las fluoroquinolonas no se realizan o los resultados son indeterminados, se debe usar el esquema de BPaLM durante todo el tratamiento. Esto suele hacerse incluso si se sospecha resistencia a las fluoroquinolonas, porque agregar moxifloxacina entraña poca toxicidad y puede haber pacientes con antecedentes de uso de una fluoroquinolona o contacto con casos que estén infectados por cepas sensibles. Si es muy probable que haya resistencia (si el tratamiento con una fluoroquinolona fracasó o el paciente es un contacto cercano de un caso resistente a las fluoroquinolonas y es poco probable que haya contraído la TB de otra fuente, o en un entorno con una prevalencia alta de resistencia a las fluoroquinolonas y sin pruebas de sensibilidad), es razonable omitir la moxifloxacina y usar el esquema de BPaL para el tratamiento.
Otras consideraciones
Se excluyeron varios grupos de pacientes de los ensayos ZeNix y TB-PRACTECAL. Debe analizarse con cautela la inclusión de esos pacientes, porque no hay datos con respecto a la seguridad de los esquemas de BPaLM o BPaL en estos grupos poblacionales.
Se debe tener precaución en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca. Entre los grupos que son motivo de preocupación están los pacientes que tienen un intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) de más de 450 ms al inicio, antecedentes de enfermedad cardíaca con episodios de síncope, arritmias importantes, antecedentes personales o familiares de prolongación congénita del intervalo QTc, torsade de pointes (taquicardia helicoidal), bradiarritmia o miocardiopatía. Aunque la bedaquilina y la moxifloxacina pueden prolongar el QTc, son raros los casos notificados de eventos adversos graves y muertes.
Se recomienda firmemente realizar pruebas de sensibilidad para determinar si se debe mantener la moxifloxacina en el esquema; sin embargo, la espera de los resultados no debe retrasar el inicio del tratamiento. En los pacientes con TB-RR/MDR confirmada, debe utilizarse una prueba molecular rápida recomendada por la OMS como prueba inicial rápida para detectar la resistencia a las fluoroquinolonas, de preferencia al cultivo y a las pruebas fenotípicas de sensibilidad a fármacos (22). Aunque no están ampliamente disponibles, si se cuenta con pruebas de sensibilidad a la bedaquilina o el linezolid, es muy conveniente realizarlas también al inicio. Se está desarrollando una prueba de sensibilidad al pretomanid. Los pacientes con cepas resistentes a la bedaquilina, al pretomanid o al linezolid deben iniciar el tratamiento con un esquema individualizado alargado para la TB-MDR. En los pacientes en los que se obtenga una muestra de esputo al comienzo del tratamiento para la prueba de sensibilidad a fármacos de segunda línea basada en el cultivo, los resultados podrían no estar disponibles hasta después de que se haya iniciado el tratamiento. Si se descubre resistencia a cualquiera de los medicamentos que integran el esquema después de iniciar el tratamiento (excepto la moxifloxacina), es necesario suspender el esquema.
Otras consideraciones que se deben tener en cuenta al iniciar el esquema de BPaLM o BPaL son las siguientes:
- El linezolid se ha asociado con anemia y trombocitopenia, por lo que se debe tener cuidado en pacientes con anemia. También se debe emplear con precaución en pacientes que tengan una concentración de hemoglobina menor de 8 g/dl o una cifra de plaquetas menor de 75 000/mm3 . El empleo de un esquema de 9 meses o más sin linezolid puede ser una opción segura.
- Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) muy bajo (<17 kg/m2). Aunque en el ensayo ZeNix-TB se excluyó a participantes con un IMC de menos de 17 kg/m2, TB-PRACTECAL no tenía esos criterios de exclusión, y 167 (el 40%) de los participantes en TB-PRACTECAL tenían un IMC de menos de 17 kg/m2. Un IMC bajo no debe ser una contraindicación absoluta para comenzar los esquemas de BPaLM o BPaL, pero hay que vigilar estrechamente a los pacientes.
- En los ensayos ZeNix y TB-PRACTECAL se excluyó a los pacientes con concentraciones de enzimas hepáticas por arriba del triple del límite superior de la normalidad, porque la bedaquilina y el pretomanid se asocian con aumentos de las enzimas hepáticas.
- El linezolid se ha asociado con neuropatía periférica; por tal razón, se debe tratar con precaución a los pacientes que presenten neuropatía periférica preexistente de grado 3-4 al iniciar los esquemas de BPaLM o BPaL. De lo contrario, para disminuir el riesgo de exacerbar la neuropatía periférica, se podría usar el esquema de 9 meses con etionamida (y sin linezolid).
- En los pacientes moribundos o con enfermedad avanzada, se debe prestar más atención al control de los síntomas y los cuidados paliativos que al inicio del tratamiento. Las decisiones deben basarse en el juicio clínico y las preferencias del paciente.
Se debe considerar la vigilancia o, de preferencia, la sustitución cuando se prescriben ciertos medicamentos simultáneamente con el esquema de BPaLM o BPaL. Por ejemplo:
- el efavirenz puede inducir el metabolismo de la bedaquilina, y se debe considerar el empleo de otro tratamiento antirretroviral (TAR) en los pacientes a los que se prescribe efavirenz;
- se sabe que el linezolid está asociado con el síndrome serotoninérgico; por lo tanto, se debe tener precaución al administrarlo junto con otros fármacos serotoninérgicos, como sertralina y fluoxetina;
- si es posible, se debe evitar el uso concomitante de fármacos que prolonguen el QTc y estos fármacos requieren vigilancia y seguimiento adicionales mediante electrocardiografía (ECG) si se prescriben junto con bedaquilina y moxifloxacina; entre estos fármacos se cuentan ondansetrón, metadona, amitriptilina y claritromicina; neurolépticos y fenotiazinas (por ejemplo, tioridazina, haloperidol, clorpromazina, trifluoperazina, periciclina, proclorperazina, flufenazina, sertindol y pimozida); antimaláricos quinolínicos (por ejemplo, halofantrina, cloroquina, hidroxicloroquina y quinacrina); y antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina, procainamida, encainida, disopiramida, amiodarona, flecainida y sotalol);
- tanto los inhibidores como los inductores del CYP3A4 pueden interactuar con la bedaquilina:
- los inhibidores del CYP3A4 comprenden los antimicóticos azólicos (ketoconazol, voriconazol e itraconazol), los cetólidos como la telitromicina y los antibióticos macrólidos distintos de la azitromicina; los antimicóticos azólicos en general se pueden usar de manera inocua durante menos de 2 semanas, mientras que el fluconazol podría usarse durante más de 2 semanas;
- los inductores potentes del CYP3A4 comprenden la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital, la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), las rifamicinas y los glucocorticoides; y
- los fármacos que producen mielosupresión, como la azatioprina y los citotóxicos, también se deben usar con precaución.
En cada una de las situaciones anteriores, si el médico considera que los posibles beneficios superan el riesgo (teniendo en cuenta otras opciones terapéuticas), se puede entonces administrar el tratamiento con cautela. No obstante, en los pacientes que no cumplan los requisitos para los esquemas de BPaLM/BPaL puede ser útil el esquema de 9 meses, si cumplen los requisitos (capítulo 5), o un esquema alargado individualizado (capítulo 6).