Capítulo 5. Tratamiento preventivo de la TB
Punto de decisión sobre la elección del tratamiento preventivo de la TB
¿Cuál de los esquemas de TPT recomendados por la OMS debería usarse para diferentes personas
en el país?
Recomendación y disponibilidad de los esquemas de TPT
En líneas generales, el TPT se divide en dos categorías: a) la monoterapia con isoniacida durante 6
a 12 meses y b) el tratamiento preventivo acortado a base de rifamicina, en el supuesto de que la
cepa infectante sea sensible a estos fármacos. El tratamiento preventivo con isoniacida (TPI) durante
seis meses ha sido el esquema más utilizado en condiciones programáticas y se ha convertido en la
norma del TPT tanto para adultos como para niños que sean seropositivos o seronegativos frente
al VIH, y en países con incidencia alta o baja de TB. Varias revisiones sistemáticas han demostrado
de manera constante la eficacia del TPI para la prevención de la TB en las personas con la infección
por M. tuberculosis. Una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que incluyeron
personas con infección por el VIH en el 2009 encontró que el TPI disminuía un 33% el riesgo general
de contraer la TB (RR: 0,67; IC 95%: 0,51‑0,87) y la eficacia preventiva alcanzaba 64% en las personas
con una PT positiva (RR: 0,36; IC 95%: 0,22‑0,61) (44). Asimismo, esta revisión demostró que la
eficacia del esquema de seis meses no era significativamente diferente de una monoterapia con
isoniacida diaria durante 12 meses (RR: 0,58; IC 95%: 0,3‑1,12). Una revisión sistemática reciente de
varios ECA también mostró una disminución significativamente mayor de la incidencia de TB en los
participantes que habían recibido el esquema de seis meses que en los que recibieron un placebo
(razón de probabilidades: 0,65; IC 95%: 0,50‑0,83) (45).
La evidencia obtenida en ensayos clínicos durante los dos últimos decenios indica una eficacia
preventiva equivalente con el esquema acortado de TPT a base de rifamicina en personas positivas
o negativas frente al VIH, ya sea como monoterapia o en combinación con isoniacida (45‑48). Las
ventajas evidentes de estos esquemas son una mejor adhesión debido a la duración más corta y
menos eventos adversos. El uso de esquemas acortados a base de rifamicina se asocia con una
tasa de finalización del tratamiento al menos 20% más alta (82% contra 61%) (14). La OMS evaluó
y recomendó recientemente varios esquemas acortados a base de rifamicina como opciones a la
administración de seis meses de isoniacida.
Recomendación de la OMS:
17. Se recomiendan las siguientes opciones para el tratamiento de la ILTB, independientemente
del estado serológico frente a la infección por el VIH: 6 o 9 meses de isoniacida diaria, o
un esquema semanal de 3 meses de rifapentina más isoniacida, o un esquema diario de
3 meses de isoniacida más rifampicina. También se puede ofrecer la opción de un esquema
diario de 1 mes de rifapentina más isoniacida o 4 meses de rifampicina diaria sola.
Los expertos externos convocados por la OMS en calidad de Grupos de Elaboración de Directrices para aconsejar en materia de políticas de tratamiento examinaron la evidencia disponible sobre las diversas opciones de TPT, y analizaron los valores y las preferencias de los beneficiarios y los aspectos primordiales del esquema como la aceptabilidad, la factibilidad, las consecuencias en materia de recursos y el impacto probable sobre la equidad en salud. A partir de estos elementos los Grupos de Elaboración de Directrices recomendaron diferentes esquemas con los cuales es probable que los beneficios superen los posibles daños de contraer la TB o una toxicidad medicamentosa (véase la recomendación 17 en el recuadro arriba). Al escoger un esquema, el prestador de atención salud y la persona que recibe el tratamiento deben acordar en qué circunstancias se administrará el TPT para aumentar la probabilidad de completarlo. Esta elección puede depender también de la disponibilidad de recursos, dosis fijas combinadas (DFC), presentaciones adaptadas a los niños, la medicación concomitante (como los fármacos antirretrovirales [ARV], el tratamiento de sustitución de opioides,la anticoncepción oral), así como de la aceptabilidad por los destinatarios en el contexto del país.
Las directrices del 2020 amplían la aplicabilidad de varias recomendaciones anteriores sobre las pruebas de la infección por TB y las opciones de esquemas de TPT a cualquier entorno de carga de TB, a condición de que: el país o el centro de tratamiento tenga la capacidad de descartar la TB de manera fiable antes de comenzar el TPT, se cuente con los recursos para ejecutar correctamente el TPT y medidas vigentes que limiten los riesgos de infección por TB y de reinfección. En este contexto, se destaca la importancia de una movilización de recursos apropiada y el fortalecimiento del sistema de salud.
Las recomendaciones sobre el TPI y otros esquemas posibles ya se han presentado en orientaciones anteriores de la OMS (40,49,50). En la actualización del 2020 de las orientaciones de la OMS se agregaron dos nuevos esquemas que pueden usarse con independencia del entorno (pero con ciertas condiciones): a) esquema diario de rifapentina más isoniacida durante un mes (1HP) y b) monoterapia diaria con rifampicina durante cuatro meses (4R). Además, en lugar del intervalo anterior de tres a cuatro meses, la OMS recomienda ahora una duración de tres meses para el esquema diario de isoniacida más rifampicina (3HR) y cuatro meses para la rifampicina diaria sola (4R), con el objeto de armonizarlos con la duración habitual de estos esquemas en la actualidad. Asimismo, se proponen ahora como opciones equivalente de TPT, tres recomendaciones anteriores sobre el uso de 6H,3HR en menores de 15 años de edad y 3HP en entornos con prevalencia alta de TB, que figuraban por separado en orientaciones anteriores. Así, las recomendaciones revisadas hacen que todas las pciones de TPT sean aplicables en todos los entornos.
Punto clave: La actualización del 2020 de las directrices de la OMS sobre el TPT hace que los esquemas de 9H,6H, 4R, 3HP, 3HR, 1HP sean en opciones posibles para uso en los entornos con cualquier nivel de carga de la enfermedad y todos los grupos destinatarios, incluidas las personas con infección por el VIH. La elección dependerá de la disponibilidad de formas farmacéuticas apropiadas y de aspectos relacionados con la edad, la seguridad, las interacciones medicamentosas y la adhesión.
En el cuadro 5.1 abajo se resumen todas las opciones de TPT disponibles en la actualidad para introducción y ampliación programática. Los programas nacionales deben sopesar diversos factores, entre ellos el contexto, los recursos y la capacidad del sistema de salud del país. Además, dada la disponibilidad actual de opciones más seguras y acortadas, es probable que los esfuerzos por introducir y ampliar un esquema de TPT acortado aumenten la cobertura, mejoren la adhesión y garanticen la finalización del TPT.
Seis o nueve meses de isoniacida diaria: ha sido el esquema más utilizado en todo el mundo en el pasado. Sin embargo, se prevé que la isoniacida se reemplazará progresivamente por esquemas con rifamicina, que son cada vez más asequibles y factibles y en los próximos años se esperan los resultados de más estudios acerca de su eficacia y seguridad. Es probable que los esquemas de 6H o 9H sigan siendo una opción importante de TPT, sobre todo en situaciones donde no puedan utilizarse esquemas a base de rifamicina. En estas situaciones, los programas nacionales pueden considerar la utilización de comprimidos de una combinación triple con isoniacida, cotrimoxazol y B6, en lugar del esquema con isoniacida exclusiva, en las personas con infección por el VIH; esta pauta está disponible a precio con descuento por conducto del Servicio Farmacéutico Mundial (conocido como GDF por su sigla en inglés) de la Alianza Alto a la Tuberculosis (51). La isoniacida es el esquema preferido en los niños con la infección por el VIH que reciben tratamiento basado en inhibidores de la proteasa (lopinavir-ritonavir), nevirapina o inhibidores de la integrasa (dolutegravir) debido a las posibles interacciones medicamentosas. La monoterapia con isoniacida también debe tener un efecto protector en los contactos de pacientes con TB sensible a la isoniacida y resistente a la rifampicina (TB monorresistente a la rifampicina) confirmada por el laboratorio.
Tres meses de isoniacida más rifapentina semanalmente o un mes de isoniacida más rifapentina diariamente: Los programas nacionales pueden considerar cualquiera de estas dos opciones que contienen rifapentina. Se ha demostrado que ambas pautas ofrecen una eficacia equivalente a la isoniacida en la prevención de la TB, pero en la actualidad no existe una evidencia directa de la eficacia en comparación directa con esquemas de 1HP y 3HP (52‒54). Debido a la falta de datos sobre la posología apropiada del esquema de 1HP en los niños hasta los 12 años, la OMS recomienda actualmente el uso de 1HP en las personas a partir de los 13 años (este fue el límite de edad en la población del único ECA de 1HP con resultados publicados hasta la fecha [54]). Además, los comprimidos de rifapentina de 150 mg se pueden obtener ahora a precio con descuento por conducto del GDF de la Alianza Alto a la Tuberculosis y el Mecanismo de Adquisiciones Conjuntas del Fondo Mundial (55). Se prevé que a finales del 2020 esté disponible un comprimido en DFC de rifapentina 300 mg e isoniacida 300 mg, que reducirá de manera considerable el número de pastillas que deben tomar las personas tratadas con 3HP. El esquema de 1HP puede usarse cuando se prefiera una duración más corta, aunque el número total de dosis aumenta de 12 en el 3HP a 28 (como para las personas privadas de la libertad por un período corto, los pacientes que esperan el inicio de un tratamiento con antagonistas del TNF o se preparan para un trasplante). En los niños más pequeños que no pueden deglutir los comprimidos, no existe en la actualidad ninguna presentación de rifapentina adaptada (es decir, dispersable).
Cuatro meses de rifampicina diaria: La rifampicina tiene un largo historial de uso en el tratamiento de la TB y los sistemas nacionales de adquisiciones tienen experiencia con su adquisición, pero en su mayoría con otros fármacos contra la TB, como parte de comprimidos de DFC. La rifampicina tiene un perfil de seguridad excelente comparada con la isoniacida y su costo es inferior al de la rifapentina. Este esquema es útil en los contactos de personas con TB resistente a la isoniacida y sensible a la rifampicina (TB‑Hr). Uno de los principales desafíos con el uso del esquema de 4R, no obstante, puede ser responder a la percepción de que es necesario proteger la rifampicina para su uso como medicamento de primera línea contra la TB y a la inquietud de que su utilización en el TPT pueda aumentar los niveles de resistencia a la rifampicina en la comunidad o fomentar su utilización indebida como monoterapia contra la TB activa. Sin embargo, hasta la fecha no hay evidencia que demuestre un aumento importante de los niveles de resistencia a la rifampicina, debido a la ampliación de los servicios de TPT. Otras dificultades que deben tenerse en cuenta son las interacciones medicamentosas con los ARV (refiérase al apartado de interacciones medicamentosas en el capítulo 6), la falta actual de presentaciones adaptadas a los niños y que el suministro de formas farmacéuticas simples se puede ver limitado por la amplia disponibilidad de DFC para el tratamiento de primera línea contra la TB.
Tres meses de isoniacida más rifampicina diariamente: Los lactantes y los niños pequeños (menores de 5 años) son especialmente vulnerables debido al mayor riesgo de progresión hacia la TB activa y de aparición de formas graves de la enfermedad (como la meningitis TB y la TB diseminada). Además, es difícil confirmar la TB activa dado el carácter paucibacilar de la afección en este grupo etario (3,56). Por consiguiente, es estratégicamente importante evitar la TB en la población infantil con el tratamiento preventivo. En el caso del TPT en los niños, el esquema de 3HR proporciona una opción mejor tolerada y más adaptada a los niños en comparación con la isoniacida, ya que ahora se cuenta con presentaciones dispersables de DFC para niños pequeños. Como no se dispone de datos sobre la posología de rifapentina para niños más pequeños, los programas nacionales podrían considerar a corto plazo (57) la ampliación de la administración de 3RH para prevenir la TB en los niños de todos los grupos etarios. Los niños que pesan menos de 25 kg pueden recibir (incluidos los menores de 2 años) la misma forma farmacéutica de RH utilizada en la fase de continuación del tratamiento contra la TB (R/H, 75/50 mg) y los niños que pesan más de 25 kg pueden recibir, ya sea el esquema de 3HP si ha sido desplegado para los adultos o de 3HR usando las DFC destinadas a los adultos. Las DFC de RH adaptadas a los niños ofrecen la ventaja adicional de estar ya en la cadena nacional de abastecimiento para el tratamiento de niños de menos de 25 kg.
Los niños en tratamiento con inhibidores de la proteasa o la integrasa (como los TAR a base de lopinavir/ritonavir, dolutegravir o nevirapina), podrían recibir un esquema de isoniacida de seis meses. Sin embargo, debido a las probables interacciones medicamentosas, es necesario vigilar debidamente los signos de hepatitis inducida por la isoniacida (véase la sección en interacciones medicamentosas en el capítulo 6). Sin embargo, a partir del uso de 3HR en los adultos, se prevé que el riesgo de aparición de hepatotoxicidad sea tan alto como con 6H/9H; en consecuencia, 3HP puede ser la opción preferida.
A mediano y largo plazo, el esquema de 3HP (o de 1HP) puede convertirse en el preferido para todas las edades, siempre y cuando se obtenga evidencia sobre la posología apropiada para los menores de 2 años y sobre la seguridad y la tolerabilidad y se disponga de presentaciones de DFC dispersables de HP. La duración más corta del tratamiento con 3HP y las tasas mayores de finalización del tratamiento probablemente lo harán más costo-efectivo a largo plazo. Entretanto, se puede usar 3HR en los niños pequeños.
Punto clave: El esquema de 3HR debería ser una opción preferida de TPT en los niños, dado que se dispone de DFC dispersables adaptadas y ya se usan en el tratamiento contra la TB. El esquema de 3HP o 1HP pueden convertirse en la opción preferida cuando se cuente con datos sobre la posología en todos los grupos etarios y estén disponibles las presentaciones de DFC para adultos y adaptadas a los niños, dada su ventaja de administración una vez por semana o solo durante un mes.
4 Véase el texto y el cuadro 5.2 sobre las opciones de TPT en casos de TB multirresistente (TB‑MDR).
5 Precios de los catálogos de precios de referencia de GDF de la Alianza Alto a la Tuberculosis y del Fondo Mundial; Stichting Iplussolutions, proveedores para la garantía de calidad del Fondo Mundial Global, IDA Foundation y la Alianza para la gestión de la cadena de abastecimiento. http://www.stoptb.org/assets/documents/gdf/20191015%20GDF%20TB%20Medicines%20Budgeting%20Prices.pdf.
6 Datos del ensayo clínico NCT02651259, que evalúa la farmacocinética, la tolerabilidad y la seguridad de la rifapentina y la isoniacida una vez por semana durante el embarazo y el puerperio, en mujeres con infección latente por TB, con o sin infección por el VIH 1; se presentará en la Conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas del 2020.
Nota: B6 = piridoxina, CPT = cotrimoxazol, DTG = dolutegravir, EFV = efavirenz, H = isoniacida, LPV-RTV = lopinavir ritonavir, NNRTI = inhibidores no nucleosídicos de la retrotranscriptasa, NVP = nevirapina, P = rifapentina, IP = inhibidores de la proteasa, R = rifampicina, RAL = raltegravir, TAF = alafenamida de tenofovir, TDF = fumarato de disoproxilo de tenofovir.
ᵃ Presentaciones disponibles para adultos promedio: H-300 mg, R-300 mg/150 mg, P-150 mg.
ᵇ En las mujeres con infección por el VIH (y también en mujeres seronegativas) que reciben TPT a base de rifamicina y anticonceptivos orales, considerar otros métodos anticonceptivos de barrera para evitar el embarazo.
ᶜ En un ensayo aleatorizado se demostró que las madres que toman isoniacida durante el embarazo tienen un riesgo mayor de resultados obstétricos desfavorables; sin embargo, otros estudios han revelado los beneficios del TPI; por lo tanto la precaución es necesaria.
ᵈ Se ha comunicado la presencia de hemorragia atribuida a la hipoprotrombinemia en los lactantes y las madres después del uso de rifampicina al final del embarazo; se recomienda administrar vitamina K a la madre y al lactante después del parto cuando se utiliza rifampicina durante las últimas semanas del embarazo (FDA).
ᵉ Indica que la interacción medicamentosa se ha estudiado en adultos y no en niños; se aplica a los adultos que toman DTG o RAL solamente.
Punto clave: En la actualidad se recomiendan múltiples opciones de TPT. Los programas nacionales deberían evolucionar progresivamente hacia un esquema acortado a base de rifamicina, dado su mejor perfil de seguridad y las mejores perspectivas de finalización del TPT.
Posologías recomendadas de los fármacos del TPT
El grupo de estudio de la OMS en farmacocinética y farmacodinamia analizó la evidencia disponible a partir de ensayos clínicos de la rifapentina y propuso una posología simplificada de 3HP y 1HP para diferentes franjas de peso, como se resume en el cuadro 5.2 (actualización del 2020 de las directrices).En el cuadro 5.2 se presenta la posología habitual de los esquemas de TPT recomendados, según la edad y el peso corporal.
Cuadro 5.2: Posología de los medicamentos recomendados en el tratamientopreventivo de la TB
a Un comprimido de la combinación triple que contiene isoniacida 300 mg + piridoxina 25 mg + sulfametoxazol 800 mg + trimetoprim 160 mg (ranurado) es el esquema opcional preferido para personas con infección por el VIH en quienes se piensa administrar una monoterapia con isoniacida (1 comprimido diario para adultos, la mitad del comprimido para niños mayores de 5 años y un cuarto para menores de 5 años).
b Se puede usar la presentación de 300 mg para disminuir el número de comprimidos.
c Se prevé que estará disponible en un futuro próximo.
d La posología puede variar en adultos y niños en las franjas de peso superpuestas.
e Están disponibles comprimidos dispersables de 100 mg de levofloxacina para niños.
Los esquemas que contienen isoniacida y rifampicina pueden utilizarse en personas de todas las edades, sin embargo no existen o son muy limitados los datos farmacocinéticos sobre la eficacia para fundamentar la posología apropiada y la seguridad de rifapentina en menores de 2 años y, por lo tanto, el esquema de 3HP solo se recomienda en niños de 2 años en adelante. Además, los datos del ensayo con 1HP se refieren solo a personas a partir de los 13 años de edad. Por consiguiente,aún no se ha establecido la posología diaria de rifapentina apropiada en los menores de 13 años y se deberá examinar la idoneidad de 1HP para este grupo etario cuando se disponga de datos de estudios farmacocinéticos y de seguridad en niños.
Posologías recomendadas de los fármacos del TPT
Rifampicina: Dado el uso generalizado de DFC que contienen rifampicina en el tratamiento de la TB farmacosensible, el uso de dosis simples de rifampicina es menos común, de ahí que su adquisición sea menos frecuente y, por lo tanto, es probable que los programas nacionales dispongan solo de cantidades limitadas. Además, en la actualidad no se cuenta con presentaciones de rifampicina en dosis simple dispersables que sean adaptadas a los niños. Si el esquema preferido es el de 4R, la demanda de comprimidos sueltos de rifampicina aumentará y los programas tendrán que encontrar proveedores de rifampicina en dosis simple de calidad garantizada. La administración de rifampicina también tendría que reglamentarse y limitar su uso como parte del esquema de TPT, sin desviarla para una utilización como un antibiótico de amplio espectro. Los suministros de 4R a los centros periféricos (centros de atención primaria, programas contra el VIH) se deberían aunar a una orientación gradual sobre el uso específico de la rifampicina.
Isoniacida más rifampicina en DFC: Las DFC de 3HR dispersables adaptadas a los niños están disponibles y ya se utilizan en muchos países en el tratamiento de la TB activa en la población infantil. Las mismas presentaciones se pueden utilizar en el TPT. Se deberían preferir las DFC adaptadas a los niños a los comprimidos individuales, con el fin de disminuir la cantidad de pastillas. Del mismo modo, las DFC utilizadas en el tratamiento de la TB activa del adulto, se pueden utilizar en el TPT de los adultos.
Isoniacida más rifapentina (semanal o diariamente): La única presentación de rifapentina actualmente disponible es el comprimido simple de 150 mg. La carga de comprimidos tanto del esquema de 3HP como del de 1HP en los adultos es muy alta. Ya comenzó el desarrollo de DFC de 3HP (con una proporción de rifapentina e isoniacida de uno a uno) y es probable que esté disponible en el 2020. Esto reducirá de nueve a tres el número de comprimidos del 3HP en los adultos. Asimismo, se está desarrollando un comprimido simple de 300 mg de rifapentina, que también podría estar disponible en el 2020, para disminuir a solo tres comprimidos la dosis de 1HP. De igual manera, cuando se cuente con presentaciones en DFC de 3HP (150 mg/150mg) adaptadas a los niños, disminuirá el número de comprimidos en cada dosis. Las futuras investigaciones encaminadas a definir la posología apropiada de rifapentina y evaluar las interacciones medicamentosas (como dolutegravir) en los menores de 2 años, tanto con el 3HP como el 1HP facilitarán la utilización del esquema de 3HP y de 1HP en este grupo etario.