ReacciónLas recomendaciones de esta sección abordan la pregunta PICO siguiente:
Pregunta PICO (TB-Hr, 2018): En pacientes con TB resistente a la isoniacida (aparte de la TB-MDR), ¿qué composición y duración del esquema de tratamiento, en comparación con la administración de rifampicina-pirazinamida-etambutol durante 6 meses o más, se asocia a una mayor probabilidad de éxito con el menor riesgo de daño posible?
El tratamiento con rifampicina, etambutol y pirazinamida —con o sin isoniacida— se ha utilizado para tratar a los pacientes con TB sensible a la rifampicina y resistente a la isoniacida (TB-Hr) (81-83). La evidencia que se ha examinado para elaborar esta directriz comparaba esquemas de tratamiento con isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida ([H]REZ)⁴⁰ de diferentes duraciones (por ejemplo, esquemas de 6 meses en comparación con esquemas de mayor duración). Además, la revisión de la evidencia se centró en determinar si los resultados del tratamiento de los pacientes con TB-Hr que recibían esquemas de tratamiento de (H)REZ de duración variable podían mejorarse al agregar una fluoroquinolona o la estreptomicina.
La evidencia utilizada para determinar la composición y la duración de los esquemas se basaba principalmente en un análisis de datos de pacientes individuales que abarcaba 33 bases de datos con una población analizable de 5418 pacientes con TB-Hr. Todos los datos utilizados para elaborar estas recomendaciones procedían de estudios de observación realizados en diversos entornos (33% en Europa, 31% en la Región de las Américas, 26% en Asia y 6% en África) (84).⁴¹ En el conjunto de datos de pacientes individuales analizado, los esquemas de tratamiento de los pacientes contenían rifampicina, etambutol, pirazinamida, estreptomicina, isoniacida y fluoroquinolonas; por lo tanto, solo se pudieron hacer recomendaciones relativas a los esquemas que contienen estos fármacos contra la TB. Basándose en una evaluación de la certeza en la evidencia, realizada según criterios predefinidos, el grado de certeza en la evidencia se calificó como muy bajo.
Duración del tratamiento con (H)REZ
El análisis en el que se compararon los esquemas de tratamiento con (H)REZ durante 6 meses (6[H] REZ) y más de 6 meses (>6[H]REZ) demostró que un esquema de (H)REZ de solo 6 meses de duración tenía mayor probabilidad de éxito del tratamiento que un esquema de más de 6 meses. En análisis posteriores, se determinó que no había diferencias estadísticamente significativas en los resultados del tratamiento entre los pacientes que siguieron esquemas de REZ durante 6 meses (6REZ) y los que siguieron esquemas de REZ durante más de 6 meses (>6REZ). No se incluyeron datos sobre la administración intermitente de los esquemas de 6(H)REZ y >6(H)REZ, por lo que no se pudieron extraer conclusiones respecto al uso de esquemas intermitentes en comparación con los esquemas de administración diaria. Se evaluó el efecto de la duración del uso de la pirazinamida en el esquema de (H)REZ para investigar si el uso de este fármaco podía reducirse hasta alcanzar la duración más corta posible. La reducción del tratamiento con pirazinamida a menos de 3 meses se asoció a peores resultados del tratamiento, incluso cuando se agregó la estreptomicina (ORa: 0,4; LC del 95%: 0,2, 0,7). En 118 pacientes que seguían esquemas que contenían una fluoroquinolona y que recibieron pirazinamida durante menos de 4 meses, las posibilidades de éxito del tratamiento fueron mayores que en los pacientes que siguieron el esquema de 6(H)REZ, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Duración del uso de la levofloxacina
En una submuestra de 241 pacientes que seguían un esquema de (H)REZ más una fluoroquinolona, la mediana de la duración del uso de la fluoroquinolona fue de 6,1 meses (intervalo intercuartílico: 3,5, 8,4), y para el esquema de REZ fue de 9 meses (intervalo intercuartílico: 7, 11). Así pues, en los estudios de observación que sirvieron de base para el conjunto de datos de pacientes individuales, parece que la duración del tratamiento se basó en la finalización de 6 meses de tratamiento con una fluoroquinolona.
Aparición de farmacorresistencia
El análisis indicó que la amplificación de la resistencia a la rifampicina fue menor en los pacientes que siguieron el esquema de 6(H)REZ (0,6%) que en los que siguieron el esquema de >6(H)REZ (4,3%). Esta observación podría deberse al efecto de la selección y asignación de pacientes a esquemas específicos: por ejemplo, el número de pacientes con enfermedad por TB extensa fue ligeramente mayor en los que siguieron el esquema de >6(H)REZ. Sin embargo, en líneas generales el número de observaciones correspondientes a cada comparación fue bajo y el efecto no fue estadísticamente significativo (ORa: 0,2; LC del 95%: 0,02, 1,70).
Eventos adversos
No se evaluaron los datos sobre los eventos adversos, debido a la falta de estandarización (notificación diferente). El grupo de elaboración de las directrices también tuvo en cuenta dos informes que contenían datos de pacientes de Estados Unidos, en los que una evaluación detallada de los eventos adversos apuntaba a un mayor riesgo de hepatotoxicidad con la combinación de 6(H)REZ (85). La hepatotoxicidad inducida por fármacos no es infrecuente con los medicamentos contra la TB. También se han notificado casos en personas que recibieron rifampicina y pirazinamida durante 2 meses para el tratamiento de la infección por TB. En estas personas, se ha observado una incidencia mucho mayor de hepatotoxicidad en comparación con las que solo recibían tratamiento preventivo con isoniacida (86). Se desconoce si el riesgo de hepatotoxicidad es diferente con el esquema de 6REZ y el de 6(H)REZ.
Adición de una fluoroquinolona
En los pacientes con TB-Hr, las tasas de éxito del tratamiento fueron mayores cuando se agregaron fluoroquinolonas a los esquemas de (H)REZ, en comparación con los pacientes tratados con 6(H)REZ o >6(H)REZ sin agregar fluoroquinolonas (ORa: 2,8; LC del 95%: 1,1, 7,3). Al agregar fluoroquinolonas en los pacientes que recibían el esquema de (H)REZ, disminuyó el número de muertes (ORa: 0,4; LC del 95%: 0,2, 1,1). La aparición de una resistencia adquirida adicional con una evolución de la enfermedad hacia una TB-MDR también disminuyó cuando se agregaron fluoroquinolonas a un esquema de ≥6(H)REZ (ORa: 0,10; LC del 95%: 0,01, 1,2), aunque con valores absolutos bajos; el 0,5% (1/221) de los pacientes que seguían el esquema de ≥6(H)REZ más fluoroquinolonas presentaron resistencia adquirida a la rifampicina, en comparación con el 3,8% (44/1160) de los pacientes que no recibieron fluoroquinolonas. Los factores de confusión residuales podrían haber aumentado este efecto observado. Por lo tanto, se redujo la calificación del carácter directo de la evidencia, ya que no estaba claro si las fluoroquinolonas se utilizaban al inicio del tratamiento o solo cuando ya se disponía de los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos (en el segundo mes o más tarde).
Adición de la estreptomicina
El análisis mostró que la adición de la estreptomicina (durante un período de hasta 3 meses) a un esquema de (H)REZ con menos de 4 meses de administración de pirazinamida reducía la probabilidad de éxito del tratamiento (ORa: 0,4; LC del 95%: 0,2, 0,7); este efecto puede deberse en parte a factores de confusión. La adición de la estreptomicina no redujo significativamente la mortalidad (véase el anexo 3 en la web and anexo 4 en la web ). No hubo datos sobre el uso de otros medicamentos inyectables (es decir, kanamicina, amikacina y capreomicina) para el tratamiento de la TB-Hr.
Resultados del tratamiento
Al analizar los resultados generales del tratamiento con cada uno de los esquemas evaluados para esta revisión, se pusieron de manifiesto otras limitaciones relacionadas con las características de los pacientes incluidos en estos estudios para las que no pudo aplicarse un ajuste. Dichas limitaciones se dieron en la selección de pacientes, la asignación al tratamiento con esquemas específicos y su relación con la gravedad de la enfermedad. Los resultados fueron peores en los pacientes con enfermedad cavitaria, persistencia de la positividad en la baciloscopia de esputo y antecedentes de tratamiento contra la TB que recibieron un esquema de 6(H)REZ o >6(H)REZ con 3 meses adicionales de pirazinamida y de 1 a 3 meses de estreptomicina (véase TB-Hr, 2018 en el anexo 3 en la web ). Sin embargo, el escaso número de observaciones hizo difícil llegar a conclusiones definitivas basadas en la gravedad de la enfermedad por TB o en el efecto de otras enfermedades concomitantes sobre este esquema.
Al formular las recomendaciones, el grupo de elaboración de las directrices evaluó el equilibrio general entre los beneficios y los daños de un esquema de (H)REZ-levofloxacina; también tuvo en cuenta los valores y las preferencias, prestando especial atención a aspectos relativos a la equidad, la aceptabilidad y la viabilidad, además de los resultados clínicos y los posibles riesgos de aumento de la toxicidad (para obtener más información, véanse el a anexo 3 en la web and anexo 4 en la web Las conclusiones del grupo de elaboración de las directrices fueron que un esquema compuesto por 6 meses de REZ más fluoroquinolonas se asociaba a mayores tasas de éxito del tratamiento (con o sin la adición de isoniacida). La diferencia entre el esquema de 6(H)REZ y el de >6(H)REZ fue moderada y favoreció ligeramente al esquema de 6 meses (la diferencia no fue estadísticamente significativa). El grupo de elaboración de las directrices reconoció la imposibilidad de aplicar un ajuste para todos los posibles factores de confusión para cada indicación al comparar el esquema de 6(H)REZ con el de >6(H)REZ. Por ejemplo, aunque no se recogieron sistemáticamente datos sobre la extensión de la enfermedad en todos los pacientes, es posible que un mayor número de casos con enfermedad por TB extensa recibieran esquemas de >6(H)REZ, lo que daría lugar a malos resultados en este grupo de pacientes (dada la extensión de la enfermedad) y posiblemente favorecería al esquema de 6(H)REZ.
El grupo de elaboración de las directrices reconoció las implicaciones en materia de seguridad del esquema de (H)REZ-levofloxacina, sobre todo en lo que se refiere a la hepatotoxicidad asociada al uso prolongado de esquemas de politerapia que incluyen la pirazinamida. Sin embargo, reducir la duración del tratamiento con pirazinamida a 3 meses o menos se asoció a peores resultados del tratamiento, al menos en los esquemas de tratamiento de la TB-Hr sin fluoroquinolonas. Además, el uso de la estreptomicina en estos esquemas no se asoció a ningún beneficio adicional de importancia. El uso de estreptomicina y de otros medicamentos inyectables también se ha asociado a un aumento de los eventos adversos graves (87-89). Basándose en esto, el grupo de elaboración de las directrices estuvo de acuerdo en que los datos actuales respaldaban el uso del esquema de (H)REZ-levofloxacina sin estreptomicina ni ningún otro medicamento inyectable en los casos de TB-Hr, a menos que hubiera una razón imperiosa para emplearlos (por ejemplo, ciertas formas de multirresistencia).
El grupo de elaboración de las directrices también señaló que los pacientes probablemente valorarán mucho una duración del esquema de 6 meses, la probabilidad de un resultado satisfactorio sin recaídas y, en especial, la aplicación de un esquema en el que no se utilicen medicamentos inyectables. Los miembros del grupo de elaboración de las directrices convinieron en que el uso del esquema de 6(H)REZ probablemente contribuiría a la equidad en materia de salud, dado que el costo de los componentes del esquema es relativamente bajo (en comparación con los esquemas recomendados para la TB-RR/MDR) y que hay una mayor probabilidad de curación en un número sustancial de pacientes. Además, los posibles obstáculos para la administración del esquema se reducen cuando se evitan la estreptomicina y otros medicamentos inyectables.
Si bien no se incorporaron en el análisis los costos correspondientes a los pacientes, el grupo de elaboración de las directrices convino en que sería beneficioso mejorar la capacidad diagnóstica para detectar la resistencia a la isoniacida. En un análisis de modelización realizado para la actualización del 2011 de las Directrices para el manejo programático de la tuberculosis drogorresistente de la OMS (8), se estimó que la mejor estrategia para evitar las muertes y prevenir la TB-MDR adquirida consistía en hacer pruebas de sensibilidad a fármacos a todos los pacientes antes del tratamiento, mediante una prueba rápida que detecta la resistencia a la isoniacida y la rifampicina (90). El trabajo de modelización también mostró que las pruebas rápidas de detección de la resistencia a la isoniacida y a la rifampicina realizadas en el momento del diagnóstico eran la estrategia de realización de pruebas más costo-eficaz para cualquier grupo de pacientes o entorno, incluso cuando el nivel de farmacorresistencia en los pacientes con TB era muy bajo (TB-MDR en >1% y resistencia a la isoniacida [aparte de la TB-MDR] en >2%).
En general, el grupo de elaboración de las directrices consideró que el uso del esquema de 6(H)REZ-levofloxacina sería viable en la mayoría de los entornos de tratamiento de la TB-DR, y que el uso de un esquema con medicamentos administrados únicamente por vía oral podía aumentar su viabilidad. En conjunto, considerando la evidencia actual, al examinar el equilibrio entre beneficios y daños, así como las preferencias y los valores de los pacientes y otros usuarios finales, el grupo de elaboración de las directrices llegó a un acuerdo general sobre el efecto beneficioso que puede tener el esquema de tratamiento de la TB-Hr, siempre que se utilice de conformidad con estas recomendaciones de política. Aunque no hubo una evidencia clara que indicara que agregar la isoniacida a este esquema sería beneficioso, la combinación en dosis fijas de cuatro fármacos en el esquema de (H)REZ puede ser más cómoda para el paciente y el servicio de salud, ya que evita la necesidad de usar los fármacos por separado.
En consonancia con el marco general para el manejo y la atención de los pacientes con diagnóstico de TB-DR, la selección cuidadosa de los pacientes es un principio fundamental. Antes de iniciar el esquema de (H)REZ-levofloxacina, es esencial haber descartado la resistencia a la rifampicina mediante métodos genotípicos o fenotípicos recomendados por la OMS (91, 92). Lo ideal sería descartar también antes del tratamiento la resistencia a las fluoroquinolonas y, de ser posible, a la pirazinamida, para contribuir a evitar la farmacorresistencia adquirida adicional (véase la sección 4.4).
Por lo general, no se aconseja el tratamiento empírico de la TB-Hr. En los casos en que la sospecha diagnóstica de TB-Hr sea muy clara (por ejemplo, contactos estrechos de casos de TB-Hr con TB activa pero sin confirmación de laboratorio de la TB-Hr), se puede instaurar el esquema de (H)REZ-levofloxacina mientras se espera la confirmación de laboratorio de la resistencia a la isoniacida, siempre que se haya descartado de forma fiable la resistencia a la rifampicina. Si los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos finalmente indican que hay sensibilidad a la isoniacida, se suspende la levofloxacina y el paciente debe completar un esquema de 2HREZ/4HR (es decir, 2 meses de HREZ seguidos por 4 meses de HR). En el caso de los pacientes en los que se detecta la TB-Hr tras iniciar el tratamiento con el esquema de 2HREZ/4HR, se continúa con los fármacos del esquema (H)REZ (o se reintroducen la pirazinamida y el etambutol) y se agrega la levofloxacina una vez descartada la resistencia a la rifampicina.
La duración de un esquema de (H)REZ-levofloxacina suele estar determinada por la necesidad de completar 6 meses de un esquema que contenga levofloxacina. Por lo tanto, en los casos en que el diagnóstico de la TB-Hr se hace después de haber iniciado el tratamiento de primera línea contra la TB, el paciente puede recibir tratamiento con (H)REZ durante más de 6 meses. Cuando la resistencia a la isoniacida se confirma en etapas tardías del tratamiento con un esquema de 2HREZ/4HR (por ejemplo, 5 meses después del inicio, durante la fase de continuación), el médico tendrá que decidir, basándose en una evaluación del estado del paciente, si es necesario o no iniciar un ciclo de 6 meses con (H)REZ-levofloxacina en ese momento.
Se recomienda agregar levofloxacina al esquema de (H)REZ en todos los pacientes con TB-Hr, salvo en los siguientes casos: imposibilidad de descartar la resistencia a la rifampicina; resistencia confirmada o sospecha de resistencia a la levofloxacina; intolerancia conocida a las fluoroquinolonas; riesgo conocido o sospecha de riesgo de prolongación del intervalo QT; y embarazo o lactancia materna (no es una contraindicación absoluta). Los pacientes con TB-Hr en los que no se puede utilizar una fluoroquinolona pueden recibir de todos modos tratamiento con 6(H)REZ.
Cuando se sospeche o se confirme la resistencia a otros fármacos (en especial a la pirazinamida), habrá que diseñar individualmente los esquemas de tratamiento adecuados. A partir de los datos examinados para esta directriz no se pueden formular recomendaciones específicas basadas en la evidencia para tales casos.
Cuando sea posible, las pruebas para determinar la resistencia a la isoniacida deben incluir también información sobre las mutaciones específicas asociadas a la resistencia a la isoniacida (mutaciones en katG o inhA). Además, será útil conocer el tipo de acetiladores⁴² que hay a nivel de los países o de la región, ya que esto puede tener implicaciones para el diseño de los esquemas (93).
Existen plataformas de diagnóstico automatizadas, basadas en cartuchos y de alto rendimiento (como alternativa a las pruebas con sondas lineales) y los países tienen capacidad para utilizarlas. Estas plataformas pueden detectar la TB y la resistencia a la rifampicina, las fluoroquinolonas y la isoniacida, ya sea simultáneamente o en pruebas separadas.
40 “(H)” indica que la isoniacida es opcional
41 El número de pacientes destacado en esta sección se refiere al tamaño de la muestra de cada estudio. Sin embargo, el tamaño de la muestra analizable se modificó posteriormente, en función de la disponibilidad de datos de pacientes individuales para cada criterio de valoración analizable (éxito del tratamiento y mortalidad).
42 Tanto la disminución de la eficacia como la toxicidad de la isoniacida se han relacionado con su metabolismo (acetilación) elevado en ciertas personas, determinado por mutaciones en el gen de la N acetiltransferasa de tipo 2 (NAT2).