En esta sección se presentan las preguntas PICO planteadas, los datos y estudios considerados para responder a las preguntas, los métodos utilizados para el análisis y la síntesis de datos, un resumen de la evidencia sobre los efectos deseables e indeseables y el grado de certeza en la evidencia, y un resumen de la evidencia de otro tipo que se consideró al elaborar la recomendación. En los anexos en la web que contienen los cuadros con el resumen de la evidencia según el método GRADE (anexo 3 en la web) y los cuadros para pasar de los datos a las decisiones según el método GRADE (anexo 4 en la web) se ofrece información adicional sobre la evidencia.
Preguntas PICO
La siguiente pregunta PICO se utilizó para la evaluación de la evidencia en el 2019 que dio lugar a la recomendación condicional del uso del esquema de 9 meses totalmente oral que contiene bedaquilina.
- Pregunta PICO 2-2019 (TB-RR/MDR, 2019): En los pacientes con TB-RR/MDR, ¿un esquema de tratamiento totalmente oral de 9-12 meses de duración y que contiene bedaquilina mejora de forma segura los resultados en comparación con otros esquemas que se atienen a las directrices de la OMS?
La siguiente pregunta PICO (dividida en dos subpreguntas PICO debido al uso de comparadores diferentes) guió los análisis y la evaluación, y finalmente condujo a una recomendación abreviada:
- Pregunta PICO 1-2022 (TB-RR/MDR, 2022): ¿Se debe utilizar un esquema acortado (menos de 12 meses) totalmente oral que contenga al menos tres medicamentos del grupo A²⁴ en pacientes con TB-RR/MDR en los que se haya descartado la resistencia a las fluoroquinolonas?
Datos y estudios considerados
En el 2019, para la actualización de las directrices de la OMS, el Departamento de Salud de Sudáfrica proporcionó a la OMS acceso a datos programáticos sobre los esquemas de tratamiento sin medicamentos inyectables que se habían usado en Sudáfrica desde el 2017, cuando se inició en la mayoría de los pacientes que reunían los requisitos necesarios un esquema acortado en el que la bedaquilina sustituyó a los inyectables (42). En agosto del 2019, la OMS hizo pública una convocatoria para la presentación de datos de pacientes individuales sobre el uso de esquemas acortados totalmente orales de 9-12 meses de duración (43), pero esa convocatoria no aportó evidencia adicional sobre la implementación de dichos esquemas. Por consiguiente, la revisión de la evidencia sobre los esquemas sin medicamentos inyectables que se realizó en el 2019 se basó principalmente en datos programáticos de Sudáfrica, contenidos en el registro electrónico de la TB farmacorresistente de ese país (EDRWeb). Se llevaron a cabo análisis comparativos secundarios, en los que se empleó el conjunto de datos de pacientes individuales, para equilibrar los supuestos y la idoneidad de los datos, y se amplió el carácter generalizable de las conclusiones, en particular la posibilidad de aplicarlas a una población mundial. En ese momento, el conjunto de datos de pacientes individuales era un conjunto mundial de datos de los registros de pacientes individuales que habían recibido tratamiento contra la TB-RR/MDR; hasta noviembre del 2019 contenía 13 273 registros de 55 estudios o centros de 38 países. Los exámenes de la evidencia se centraron en los resultados de un esquema acortado estandarizado en el cual el fármaco inyectable se sustituyó por bedaquilina, en combinación con levofloxacina (o moxifloxacina), clofazimina, además de isoniacida (en dosis altas), etambutol, pirazinamida y etionamida (o protionamida). Los pacientes que siguieron este esquema no recibieron ningún medicamento inyectable, ni se les administró cicloserina, terizidona, ácido paraaminosalicílico, delamanid ni linezolid. Según la orientación clínica publicada por el Departamento de Salud de Sudáfrica, en el momento de la puesta en marcha del esquema no se incluyó a los pacientes en el esquema acortado totalmente oral si presentaban una enfermedad por TB extensa, TB extrapulmonar grave, resistencia a las fluoroquinolonas, exposición anterior a un tratamiento de segunda línea durante más de 1 mes, o resultados en las pruebas fenotípicas de sensibilidad a fármacos que mostraban mutaciones en los genes inhA y katG.
En junio del 2021, la OMS hizo una solicitud pública (44) de datos de pacientes individuales sobre el tratamiento de la TB-DR. La petición de datos de pacientes individuales con TB-RR/MDR confirmada bacteriológicamente (incluida la TB-RR/MDR, la TB-RR/MDR con resistencia adicional a fármacos de segunda línea contra la TB, y los pacientes con TB-pre-XDR o TB-XDR) incluía los siguientes datos específicos:
- uso de los esquemas acortados (<12 meses) totalmente orales modificados, compuestos al menos por bedaquilina y linezolid;
- uso del esquema acortado totalmente oral que contiene bedaquilina recomendado por la OMS (9-11 meses) en la siguiente combinación: administración durante 4 o 6 meses de bedaquilina (utilizada durante al menos 6 meses), levofloxacina (o moxifloxacina), clofazimina, pirazinamida, etionamida, etambutol y dosis altas de isoniacida, seguido de la administración durante 5 meses de levofloxacina (o moxifloxacina), clofazimina, pirazinamida y etambutol; y
- uso del esquema de tratamiento alargado totalmente oral recomendado por la OMS compuesto al menos por bedaquilina y linezolid.
El Departamento de Salud de Sudáfrica proporcionó a la OMS los datos programáticos del 2018 al 2019 sobre el uso de un esquema modificado de 9 meses en el que se sustituyó la etionamida por el linezolid. En la introducción de este documento, se enumeran varios programas nacionales que proporcionaron a la OMS conjuntos de datos de pacientes individuales sobre el uso de esquemas alargados según las recomendaciones de la OMS (véase la sección Alcance de la actualización del 2022 y evidencia disponible).
Nuevamente, en el 2021, la revisión de la evidencia se basó en datos programáticos de Sudáfrica sobre los resultados del tratamiento de pacientes tratados con el esquema de 9 meses (con etionamida o con linezolid), registrados en el EDRWeb. Ambos conjuntos de datos de Sudáfrica (2017 y 2018-2019) con los esquemas de 9 meses excluyeron sistemáticamente a los pacientes con enfermedad por TB extensa (cavernas pulmonares bilaterales extensas), formas graves de TB extrapulmonar (meningitis, TB osteoarticular, derrame pericárdico y TB abdominal), resistencia a las fluoroquinolonas, exposición previa a tratamiento de segunda línea durante más de 1 mes o con pruebas genotípicas de sensibilidad a fármacos que mostraran mutaciones tanto en el gen inhA como en katG. Además, se realizaron análisis comparativos utilizando el conjunto de datos de pacientes individuales del 2021, que se recopiló para la revisión y los análisis para la preparación del grupo de elaboración de las directrices del 2022; este conjunto de datos era de pacientes individuales que habían recibido tratamiento contra la TB-RR/MDR. El examen de la evidencia se centró en los resultados de un esquema acortado estandarizado en el cual el medicamento inyectable se sustituyó por bedaquilina (utilizada durante 6 meses), en combinación con levofloxacina/moxifloxacina, etionamida, etambutol, isoniacida (en dosis altas), pirazinamida y clofazimina durante 4 meses (con la posibilidad de prolongación a 6 meses si el paciente seguía dando positivo en la baciloscopia de esputo al cabo de 4 meses), seguido de 5 meses de tratamiento con levofloxacina/moxifloxacina, clofazimina, etambutol y pirazinamida. Los esquemas comparativos utilizados fueron un esquema casi idéntico en el que la etionamida se sustituyó por 2 meses de linezolid (600 mg una vez al día) y el conjunto de esquemas alargados diseñados conforme a las recomendaciones de la OMS del 2020.
Métodos usados para el análisis y para la síntesis de datos
Para las comparaciones entre conjuntos de datos o cohortes, los resultados se presentaron como RR no ajustados y RRa; estos últimos se calcularon mediante una regresión lineal generalizada logarítmico-binomial (distribución binomial de errores con función de enlace logarítmica). Los factores de confusión se ajustaron mediante ponderación por probabilidad inversa de índice de propensión. No surgieron problemas de convergencia con el modelo logarítmico-binomial. Cuando las tasas de resultados estaban cerca del límite (<5 casos positivos o negativos), no se calcularon los RRa y se presentaron los RR no ajustados solos. En el caso de los resultados en los que el número de eventos fue cero, se calculó una DR no ajustada. Para las DR o los RR no ajustados se utilizó el método de puntuación para calcular los IC. Estos enfoques se aplicaron cuando se comparó un grupo de un ensayo aleatorizado con un grupo de población externo, y en ensayos aleatorizados en los que se realizaron análisis por subgrupos (entre otros, según la presencia de resistencia a las fluoroquinolonas). La selección de las covariables para calcular los índices de propensión se basó en la disponibilidad de datos y el conocimiento clínico. Las covariables consideradas para su inclusión en el análisis de los índices de propensión fueron la edad, el sexo, el resultado de la baciloscopia al inicio, la presencia de infección por el VIH (incluido el uso de TAR), los antecedentes de tratamiento previo (entre ellos, si la infección previa era farmacorresistente), el índice de masa corporal, el tabaquismo, el diagnóstico de diabetes, la presencia de cavernas al inicio, la localización de la enfermedad y la presencia de enfermedad bilateral. Para calcular los RRa, se utilizó una imputación múltiple mediante ecuaciones en cadena utilizando la estrategia de estratificación por el índice de propensión para tener en cuenta los datos faltantes en posibles factores de confusión cuando la proporción de valores faltantes de un factor de confusión era inferior al 45%.
Resumen de la evidencia sobre los efectos deseables e indeseables y la certeza en la evidencia
PICO 1-2019
El análisis principal realizado en el 2019 usando datos programáticos de Sudáfrica indicó que el uso de un esquema acortado totalmente oral con bedaquilina en los pacientes con TB-RR/MDR se asociaba a:
- mayores tasas de éxito del tratamiento (tasa de éxito del 73% con el esquema totalmente oral y del 60% con el esquema acortado estandarizado, razón de probabilidades ajustada [ORa] del éxito del tratamiento frente al fracaso del tratamiento o la recaída: 2,1, IC del 95%: 1,1, 4,0; ORa del éxito del tratamiento en comparación con la muerte: 1,6, IC del 95%: 1,2, 2,1; ORa del éxito del tratamiento en comparación con el fracaso del tratamiento, la recaída o la muerte: 1,7, IC del 95%: 1,3, 2,2; y ORa del éxito del tratamiento en comparación con el conjunto de todos los resultados desfavorables: 1,9, IC del 95%: 1,6, 2,4); y
- menores niveles de pérdida de contacto durante el seguimiento que un esquema acortado estandarizado en el que se utilizó un medicamento inyectable (ORa de la pérdida de contacto durante el seguimiento en comparación con los demás resultados: 0,5; IC del 95%: 0,4, 0,7).
Con el uso del esquema acortado totalmente oral que contiene bedaquilina se observó un efecto similar en subgrupos de pacientes con presencia de bacilos acidorresistentes en la baciloscopia de esputo y pacientes con o sin infección por el VIH.
El análisis también indicó que, al comparar el esquema acortado totalmente oral que contenía bedaquilina con un esquema alargado sin medicamentos inyectables que contenía bedaquilina, no pareció que hubiera diferencias notables en los resultados observados. Sin embargo, se observaron efectos beneficiosos relativamente moderados en el sentido del efecto de la intervención; en particular, el éxito del tratamiento en comparación con el fracaso del tratamiento o la recaída (ORa: 3,9; IC del 95%: 1,7, 9,1), el éxito del tratamiento en comparación con todos los resultados desfavorables (ORa: 1,6; IC del 95%: 1,2, 2,2) y la pérdida de contacto durante el seguimiento (ORa: 0,5; IC del 95%: 0,4, 0,8), todos ellos a favor al uso del esquema acortado totalmente oral. Otros análisis por subgrupos indicaron que había diferencias sostenidas en los resultados del tratamiento, como se observó en los análisis principales entre subgrupos, en particular entre los pacientes con baciloscopia de esputo positiva y las personas con infección por el VIH que recibían TAR; no obstante, las diferencias en los resultados del tratamiento entre los esquemas acortados y alargados totalmente orales dejaron de ser significativas cuando se examinaron los resultados de las personas sin infección por el VIH, con la excepción de la pérdida de contacto durante el seguimiento, que fue favorable a la intervención. La comparación adicional también ilustró el efecto de un esquema acortado totalmente oral con bedaquilina en comparación con esquemas alargados sin ningún medicamento nuevo. En esta comparación, el esquema acortado totalmente oral tuvo un resultado significativamente mejor en lo que respecta a todos los criterios de valoración y todos los subgrupos.
Pregunta PICO 1-2022
Para la evaluación realizada en la preparación del grupo de elaboración de las directrices del 2022, se consideraron 8653 registros de pacientes con TB-RR/MDR que iniciaron el tratamiento contra la TB entre enero y diciembre del 2017; de ellos, se incluyó en los análisis a 4244 pacientes tratados según un esquema acortado con linezolid (esquema de intervención; utilizado en Sudáfrica en el 2019), 880 pacientes que recibieron un esquema acortado (9 meses) totalmente oral que incluía bedaquilina, con etionamida (esquema comparativo; usado en Sudáfrica en el 2017), y 850 pacientes tratados con esquemas alargados que incluían al menos la bedaquilina y el linezolid.
Subpregunta PICO 1.1
En la subpregunta PICO 1.1, se compararon dos estudios de observación: el esquema de 9 meses con linezolid (intervención; utilizado en Sudáfrica en el 2019) y el esquema de 9 meses con etionamida (esquema comparativo; utilizado en Sudáfrica en el 2017). Ambos conjuntos de datos se obtuvieron de un entorno programático en Sudáfrica.
Los participantes con TB-RR/MDR con sensibilidad a las fluoroquinolonas que recibieron el esquema de 9 meses con linezolid (n = 4244), en comparación con los participantes que recibieron el esquema de 9 meses con etionamida (n = 880), presentaron:
- menores niveles de éxito del tratamiento (64% frente al 66%), es decir, una reducción relativa del 4% (RRa: 0,96; IC del 95%: 0,91, 1,01);
- menores niveles de fracaso del tratamiento y de recaída (1,1% frente al 1,4%), es decir, una reducción relativa del 20% (RRa: 0,80; IC del 95%: 0,42, 1,53);
- mayores niveles de mortalidad (20% frente al 21%), es decir, un aumento relativo del 3% (RRa: 1,03; IC del 95%: 0,89, 1,20);
- mayores niveles de pérdida de contacto durante el seguimiento (15% frente al 12%), es decir, un aumento relativo del 19% (RRa: 1,19; IC del 95%: 0,98, 1,45); y
- mayores niveles de amplificación de la farmacorresistencia (0,6% frente al 0%), es decir, un aumento absoluto del 1% (DR: 0,01; IC del 95%: 0,00, 0,01).
Se observaron eventos adversos en el 5% de los participantes que recibieron el esquema de 9 meses con linezolid, pero no fue posible hacer comparaciones porque no se disponía de datos de los participantes que recibieron el esquema de 9 meses con etionamida.
El grupo de elaboración de las directrices consideró que los beneficios del esquema de 9 meses con linezolid eran escasos y que los efectos indeseables eran moderados en comparación con el esquema de 9 meses con etionamida. Se consideró que el grado de certeza en la evidencia era muy bajo. Teniendo esto en cuenta, el grupo de elaboración de las directrices consideró que el balance de los efectos sobre la salud no favorece ni al esquema de 9 meses con linezolid ni al esquema de 9 meses con etionamida.
Conclusión
Se sugiere usar el esquema de 9 meses con linezolid o el esquema de 9 meses con etionamida en las personas con TB-RR/MDR pulmonar sin resistencia a las fluoroquinolonas (recomendación condicional, grado muy bajo de certeza en la evidencia).
Subpregunta PICO 1.2
En la subpregunta PICO 1.2, se compararon dos conjuntos de datos de estudios de observación: el esquema de 9 meses con linezolid (esquema de intervención; utilizado en Sudáfrica en el 2019) y los esquemas alargados totalmente orales que incluían la bedaquilina del conjunto de datos de pacientes individuales del 2021.
Los participantes con TB-RR/MDR con sensibilidad a las fluoroquinolonas que recibieron el esquema de 9 meses con linezolid (n = 4244), en comparación con los participantes que recibieron esquemas alargados contra la TB-RR/MDR (n = 850), presentaron:
- menores niveles de éxito del tratamiento (64% frente al 74%), es decir, una reducción relativa del 10% (RRa: 0,90; IC del 95%: 0,83, 0,98);
- menores niveles de fracaso del tratamiento y de recaída (1,1% frente al 3,4%), es decir, una reducción relativa del 71% (RRa: 0,29; IC del 95%: 0,14, 0,58);
- mayores niveles de mortalidad (20% frente al 11%), es decir, un aumento relativo del 38% (RRa: 1,38; IC del 95%: 1,00, 1,91);
- mayores niveles de pérdida de contacto durante el seguimiento (15% frente al 12%), es decir, un aumento relativo del 33% (RRa: 1,33; IC del 95%: 0,97, 1,81);
- niveles similares de eventos adversos (5,0% frente al 4,7%) (RRa: 1,00; IC del 95%: 0,59, 1,69); y
- menores niveles de amplificación de la farmacorresistencia (0,6% frente al 1,4%); es decir, una reducción relativa del 73% (RRa: 0,27; IC del 95%: 0,12, 0,61).
El grupo de elaboración de las directrices consideró que tanto los beneficios como los efectos indeseables del esquema de 9 meses con linezolid eran moderados en comparación con los de los esquemas alargados. Se consideró que el grado de certeza en la evidencia era muy bajo. Teniendo esto en cuenta, el grupo de elaboración de las directrices juzgó que el balance de los efectos sobre la salud no favorece ni al esquema de 9 meses con linezolid ni a los esquemas alargados. El grupo de expertos opinó que, si bien el balance de efectos no favorecía ni al esquema de intervención ni al de comparación, otros criterios de los cuadros para pasar de los datos a las decisiones según el método GRADE (por ejemplo, los de recursos, aceptabilidad, equidad y viabilidad) favorecían al esquema de 9 meses.
Conclusión
Se sugiere utilizar el esquema de 9 meses con linezolid o los esquemas alargados (18 meses) en personas con TB-RR/MDR pulmonar sin resistencia a fluoroquinolonas (recomendación condicional, grado muy bajo de certeza en la evidencia).
Resumen de la evidencia de otro tipo
Según observó el grupo de expertos durante la evaluación de la subpregunta PICO 1.1, es probable que el costo de los medicamentos que componen los esquemas sea similar, ya que ambos esquemas tienen la misma duración y están compuestos por los mismos fármacos, salvo uno: el linezolid en lugar de la etionamida. La duración del uso del linezolid es de 2 meses, frente a los 4 meses de la etionamida. Teniendo en cuenta los precios del Servicio Farmacéutico Mundial (45), la diferencia de costo era insignificante (2 meses de tratamiento con linezolid en dosis de 600 mg al día: US$ 21; 4 meses de tratamiento con etionamida en dosis de 450 mg al día: US$ 32).
También es probable que los costos de salud sean similares, ya que ambos esquemas tienen la misma duración y están compuestos por los mismos fármacos, salvo uno: el linezolid en lugar de la etionamida.
El grupo también supuso que no había diferencias en las necesidades en materia de pruebas de sensibilidad a fármacos. Ambos esquemas están indicados para pacientes con TB-RR/MDR y sin resistencia a las fluoroquinolonas. Estos pacientes suelen someterse a pruebas de determinación de la resistencia a la rifampicina y a las fluoroquinolonas (existen pruebas de diagnóstico rápido para ambos fármacos). También podría ser útil realizar pruebas genotípicas de sensibilidad a fármacos, dado que las mutaciones en el gen inhA también confieren resistencia a la etionamida.
24 Los tres medicamentos incluidos del grupo A utilizados para la clasificación de los medicamentos de segunda línea son la bedaquilina, las fluoroquinolonas y el linezolid.