ReacciónEn esta sección se presentan las recomendaciones sobre los esquemas de tratamiento contra la TB-RR/MDR de una duración superior a la de los esquemas que se describen en las secciones 1 and 2.
Preguntas PICO
Las recomendaciones de esta sección abordan las preguntas PICO que se formularon en el 2018 y el 2019. Estas son las preguntas formuladas en el 2018:
- Pregunta PICO 3-2018 (TB-RR/MDR, 2018): En los pacientes con TB-RR/MDR, ¿qué fármacos tienen más probabilidad de mejorar los resultados cuando forman parte de un esquema alargado que se atiene a las directrices de la OMS?²⁷
- Pregunta PICO 4-2018 (TB-RR/MDR, 2018): En los pacientes con TB-RR/MDR que siguen esquemas alargados integrados según las directrices de la OMS, ¿los resultados mejoran de forma segura con menos o más de cinco medicamentos eficaces en la fase intensiva?
- Pregunta PICO 5-2018 (TB-RR/MDR, 2018): En los pacientes con TB-RR/MDR que siguen esquemas alargados integrados según las directrices de la OMS, ¿los resultados mejoran de forma segura con una fase intensiva de una duración inferior o superior a 8 meses?
- Pregunta PICO 6-2018 (TB-RR/MDR, 2018): En los pacientes con TB-RR/MDR que siguen esquemas alargados integrados según las directrices de la OMS, ¿los resultados mejoran de forma segura con una duración total inferior o superior a 20 meses?
- Pregunta PICO 7-2018 (TB-RR/MDR, 2018): En los pacientes con TB-RR/MDR que siguen esquemas alargados integrados según las directrices de la OMS, ¿cuál es la duración mínima del tratamiento después de la conversión del cultivo con mayor probabilidad de mejorar los resultados?
Las dos preguntas PICO pertinentes que el grupo de elaboración de las directrices analizó para la actualización del 2020 fueron las siguientes:
- Pregunta PICO 8-2019 (TB-RR/MDR, 2019): En los pacientes con TB-RR/MDR, ¿un esquema de tratamiento que contenga bedaquilina durante más de 6 meses mejora de forma segura los resultados en comparación con la bedaquilina durante un máximo de 6 meses como parte de esquemas alargados que, por lo demás, se atengan a las directrices de la OMS?
- Pregunta PICO 9-2019 (TB-RR/MDR, 2019): En los pacientes con TB-RR/MDR, ¿el uso simultáneo de bedaquilina y delamanid mejora de forma segura los resultados en comparación con otras opciones de esquemas de tratamiento que, por lo demás, se atengan a las directrices de la OMS?
En el 2021 se revisaron dos preguntas PICO adicionales como parte del grupo de elaboración de las directrices formado para actualizar las directrices sobre la TB en la población infantil (31):
- Pregunta PICO 1-2021 (TB en la población infantil, 2021): En pacientes menores de 6 años con TB-RR/MDR, ¿se debe utilizar un esquema de tratamiento totalmente oral que contenga bedaquilina en lugar de otros esquemas sin bedaquilina que se atengan a las directrices de la OMS?
- Pregunta PICO 2-2021 (TB en la población infantil, 2021): En los pacientes menores de 3 años con TB-RR/MDR, ¿se debe utilizar un esquema de tratamiento totalmente oral que contenga delamanid en lugar de otros esquemas sin delamanid que se atengan a las directrices de la OMS?
Desde hace varios años, la OMS ha formulado recomendaciones para el diseño de esquemas alargados contra la TB-MDR, que se han aplicado en muchos países de todo el mundo (1, 8, 11, 12). Las recomendaciones de esta sección abarcan todas las formas de TB-RR/MDR e incluyen el tratamiento de pacientes con cepas resistentes a la rifampicina y sensibles a la isoniacida (es decir, TB-RR), o con resistencia adicional a la isoniacida (es decir, TB-MDR) o con resistencia a otros medicamentos (es decir, TB-pre-XDR o TB-XDR). Todos los pacientes con TB en quienes se diagnostique una infección por cepas con resistencia demostrada a la rifampicina, sean de la población pediátrica o de la adulta, pueden recibir un esquema de tratamiento contra la TB-RR/MDR (12).
La probabilidad de éxito del tratamiento en los pacientes con TB-RR/MDR que siguen esquemas alargados depende de factores relacionados con el paciente y con la cepa causante de la TB (por ejemplo, la gravedad de la enfermedad, los patrones de farmacorresistencia y las afecciones concomitantes), así como del acceso a la atención de salud (por ejemplo, esquemas con suficientes fármacos eficaces, medicamentos de buena calidad, manejo de los eventos adversos y apoyo prestado a los pacientes). Se sabe que los esquemas alargados que cuentan con suficientes fármacos eficaces aumentan la probabilidad de curación y reducen el riesgo de muerte en pacientes adultos y pediátricos (55-58). La composición de los esquemas alargados se rige por la selección de los fármacos a los que se considera eficaces y por la necesidad de combinar suficientes medicamentos para maximizar la probabilidad de curación sin que se produzcan recaídas ni aumente la toxicidad. Los esquemas de tratamiento pueden tener una composición estandarizada (fija) o pueden individualizarse según las necesidades del paciente. Los esquemas alargados suelen tener una duración de 18-20 meses o más; en el presente documento se ofrecen recomendaciones sobre la duración de esos esquemas, actualizadas desde la publicación de las directrices de la OMS del 2011 (8). En resumen, en el 2018 se sugirió una duración total del tratamiento de 18-20 meses y una duración del tratamiento de 15-17 meses después de la conversión del cultivo para la mayoría de los pacientes; la duración se modifica según la respuesta del paciente al tratamiento.
Base de evidencia y análisis
Antes del debate del grupo de elaboración de las directrices en el 2018, la OMS hizo una convocatoria pública para la presentación de datos de pacientes individuales con TB-RR/MDR que incluyeran los resultados del tratamiento (59). El metanálisis de los datos de pacientes individuales, tanto adultos como pediátricos, tratados con esquemas alargados contra la TB-RR/MDR permite estudiar correlaciones útiles de los resultados, incluida la composición de los esquemas (55-57). La base de evidencia de la eficacia de muchos de los fármacos utilizados en los esquemas de tratamiento contra la TB-RR/MDR se fundamenta en el metanálisis de los datos de pacientes individuales del 2018. A su vez, ese metanálisis se basa en gran medida en estudios de observación, y en muy pocos de estos estudios se han utilizado diseños comparativos y aleatorizados (18); así pues, el grado general de certeza en la evidencia se califica a menudo de bajo o muy bajo. A continuación, se resumen las fuentes de datos utilizadas por el grupo de elaboración de las directrices para abordar las preguntas PICO de esta sección.
Pregunta PICO 3-2018 (TB-RR/MDR, 2018) (elección de cada fármaco)
En primer lugar, para analizar el éxito del tratamiento, el fracaso del tratamiento, la recaída y la muerte con los distintos fármacos de los esquemas alargados, se empleó el metanálisis del conjunto de datos de pacientes individuales del 2018, que incluía 13 104 registros de 53 estudios realizados en 40 países. El conjunto de datos de pacientes individuales del 2018 contenía conjuntos de datos de los últimos años obtenidos en varios países, incluido un gran conjunto de datos de Sudáfrica, con muchos pacientes tratados con esquemas que contenían bedaquilina. En segundo lugar, para analizar los eventos adversos que motivaron la suspensión permanente de determinados fármacos de esquemas alargados, se utilizó un subconjunto de 5450 registros de 17 estudios del conjunto de datos de pacientes individuales del 2018, complementado con información adicional de otros 10 estudios en los que solo se notificaron eventos adversos con la bedaquilina (n = 130), el linezolid (n = 508) o fármacos carbapenémicos (n = 139).
Aparte de estos datos, el grupo de elaboración de las directrices del 2018 evaluó resultados sin publicar del ensayo 213, de fase III del delamanid (60, 61), así como datos de seguridad y de exposición farmacológica obtenidos en estudios pediátricos de la bedaquilina sin publicar (estudio de fase II TMC207-C211 y estudio de fase I-II P1108 de la red de ensayos clínicos internacionales del sida materno, pediátrico y de adolescentes [IMPAACT]) y del delamanid (estudio de fase I 242-12-245, estudio de fase I 242-12-232, estudio de fase II 242-07-204 y estudio de fase II 242-12-233). Además, el grupo de elaboración de las directrices del 2018 realizó una búsqueda bibliográfica de estudios que publicaron resultados de pacientes tratados con fármacos distintos a los incluidos en las directrices del 2016, como la perclozona, el interferón γ y el sutezolid.
Pregunta PICO 4-2018 (TB-RR/MDR, 2018) (número de fármacos que probablemente sean eficaces)
Para analizar el éxito del tratamiento, el fracaso del tratamiento, la recaída y la muerte con relación al número óptimo de medicamentos que deben integrar los esquemas alargados, se obtuvieron los datos de un subconjunto de 8957 pacientes de 47 estudios incluidos en el conjunto de datos de pacientes individuales utilizados para la pregunta PICO 2-2018 (TB-RR/MDR, 2018) mencionada anteriormente. De ellos, 3570 pacientes de 16 estudios contaban con información sobre las fechas de inicio y finalización del tratamiento con cada fármaco, con notificación de los resultados de las pruebas de sensibilidad, y 5387 pacientes de 31 estudios contaban con información sobre los medicamentos utilizados tanto en la fase intensiva como en la fase de continuación del tratamiento, así como resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos. Esta pregunta se centraba en el número de fármacos usados en la fase intensiva, por lo que se excluyó a los pacientes que no recibieron un medicamento inyectable o en los que no se definió una fase intensiva inicial (n = 476). También se excluyó a los pacientes clasificados como “curados” o con el “tratamiento finalizado”, pero que recibieron menos de 18 meses de tratamiento, que era la duración mínima de los esquemas alargados recomendados por la OMS en el pasado (n = 346). En los casos en que se disponía de los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos, se consideró que un medicamento era eficaz si los resultados mostraban que había sensibilidad al mismo, y se consideró que no era eficaz si los resultados mostraban que había resistencia. Cuando faltaban los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos, había dos situaciones posibles. En primer lugar, si la prevalencia de la resistencia a ese fármaco era inferior al 10% en el mismo grupo de población (del mismo país o del mismo centro de estudio dentro de un país, o en general en todos los centros si no se disponía de datos locales), entonces el fármaco se clasificaba como eficaz. Esta situación se daba en los siguientes fármacos: cicloserina o terizidona, linezolid, clofazimina, bedaquilina, fármacos carbapenémicos y delamanid. En segundo lugar, si la prevalencia de la resistencia a ese fármaco era igual o superior al 10% en el mismo grupo de población (del mismo país o del mismo centro de estudio dentro de un país, o en general en todos los centros si no se disponía de datos locales), entonces se recurrió a la imputación de los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos para determinar la eficacia en caso de no contar con pruebas de sensibilidad a fármacos. Si el resultado imputado de las pruebas de sensibilidad a fármacos mostraba que había sensibilidad al fármaco, se consideró que este era eficaz; si mostraba que había resistencia, se consideró que el fármaco no era eficaz. Esta situación se dio en los siguientes fármacos: pirazinamida, etambutol, medicamentos inyectables de segunda línea, fluoroquinolonas, ácido paraaminosalicílico, etionamida y protionamida. Al contar el número de fármacos que probablemente eran eficaces (con independencia de cualquier resultado de las pruebas de sensibilidad a fármacos que hubiera estado disponible), no se incluyeron los siguientes fármacos: isoniacida (incluida la isoniacida en dosis altas), rifampicina, rifabutina, tioacetazona, amoxicilina-clavulanato y antibióticos macrólidos.
Se analizaron subconjuntos del metanálisis principal del conjunto de datos de pacientes individuales del 2018, con 13 104 pacientes en total, procedentes de 53 estudios realizados en 40 países, para determinar el riesgo de fracaso del tratamiento y de recaída en comparación con el éxito que se asociaba a diferentes duraciones del tratamiento en estas tres recomendaciones relativas a la duración (véanse los cuadros del método GRADE en el anexo 3 en la web y el anexo 4 en la web, y el plan de análisis en el anexo 6 en la web ). Se llevó a cabo el seguimiento de los pacientes para detectar recaídas, pero el número de pacientes en los que se notificó una recaída fue relativamente bajo. A continuación se abordan los tres subconjuntos de datos de pacientes individuales para las preguntas PICO 5, 6 y 7-2018.
Pregunta PICO 5-2018 (TB-RR/MDR, 2018) (diferentes duraciones de la fase intensiva)
Para el análisis principal se utilizó un subconjunto de registros de 3750 pacientes de 42 estudios de observación; de estos pacientes, 2720 recibieron tratamiento con un esquema individualizado contra la TB-MDR y 1030 recibieron tratamiento con esquemas estandarizados contra la TB-MDR. De los 13 104 registros del conjunto principal de datos de pacientes individuales, se excluyeron 9354 registros por los siguientes motivos: se perdió el contacto durante el seguimiento (n = 2261); el paciente falleció (n = 2043); no se administró un medicamento inyectable (n = 1094); no se contó con información sobre la duración de la administración del medicamento inyectable (n = 2341); el número de medicamentos probablemente eficaces fue inferior a cinco o inferior a cuatro más la pirazinamida (n = 1450); y la duración de la administración del medicamento inyectable fue superior a 20 meses (n = 165).
Pregunta PICO 6-2018 (TB-RR/MDR, 2018) (sobre la duración de los esquemas)
La evidencia para fundamentar la pregunta PICO 6-2018 (TB-RR/MDR, 2018) se obtuvo de un subconjunto de 6356 pacientes de 51 estudios de observación para el análisis principal. De estos 6356 pacientes, 5352 recibieron tratamiento con un esquema individualizado contra la TB-MDR y 1004 recibieron tratamiento con un esquema estandarizado contra la TB-MDR. De los 13 104 registros del conjunto de datos principal de pacientes individuales, se excluyeron 6748 registros por los siguientes motivos: se perdió el contacto durante el seguimiento (n = 2261); el paciente falleció (n = 2043); no se contó con información sobre la duración del tratamiento (n = 230); el número de fármacos eficaces fue inferior a cinco o inferior a cuatro más la pirazinamida (n = 2072); la duración del tratamiento fue inferior a 6 meses (n = 52); y la duración del tratamiento fue igual o superior a 36 meses (n = 90).
Pregunta PICO 7-2018 (TB-RR/MDR, 2018) (sobre la duración del tratamiento tras la conversión del cultivo)
El análisis para abordar la pregunta PICO 7-2018 (TB-RR/MDR, 2018) se realizó a partir de un subconjunto de 4175 pacientes de 39 estudios de observación. De los 4175 pacientes, todos salvo 3 siguieron esquemas individualizados. Los motivos de la exclusión de 8929 registros del conjunto de datos principal fueron los siguientes: se perdió el contacto en el seguimiento (n = 2261); el paciente falleció (n = 2043); no se notificó la duración del tratamiento (n = 230); no se consignó información sobre el cultivo (n = 1945); el cultivo inicial fue negativo (n = 754); el paciente no presentó nunca una conversión del cultivo (n = 426); el número de fármacos eficaces fue inferior a cinco o inferior a cuatro más pirazinamida (n = 1215); la duración del tratamiento fue inferior a 6 meses (n = 4); duración del tratamiento fue igual o superior a 36 meses (n = 49) y hubo una conversión del cultivo después del tratamiento (n = 2).
Pregunta PICO 1-2019 (TB-RR/MDR, 2019) (uso de la bedaquilina durante más de 6 meses)
Para analizar el éxito y el fracaso del tratamiento, la recaída y la muerte al usar la bedaquilina durante más de 6 meses, los datos se obtuvieron del estudio de observación endTB; el conjunto completo de datos comprende un total de 1094 pacientes de 13 países (62).²⁸ Los datos analizados para responder a esta pregunta fueron de pacientes de la cohorte del estudio de observación endTB que recibieron bedaquilina durante al menos 6 meses, que habían empezado a tomar bedaquilina en el primer mes del episodio de tratamiento y que no recibieron delamanid simultáneamente con bedaquilina durante el tratamiento; en los pacientes en los que el tratamiento tuvo éxito, los datos procedieron de los que recibieron tratamiento por lo menos durante 17,5 meses en total. Cumplieron estos criterios 515 pacientes. El grupo de intervención estuvo integrado por 242 pacientes que recibieron bedaquilina durante más de 203 días²⁹ en total y a los que se comparó con 273 pacientes que recibieron bedaquilina durante un total de 168-203 días. Entre las fuentes de datos adicionales que tuvo en cuenta el grupo de elaboración de las directrices del 2019 se encontraban una cohorte de 112 pacientes de Belarús tratados con bedaquilina (se excluyó a dos de ellos, cuya información sobre el tratamiento era inadecuada) y una cohorte de 123 pacientes de un consultorio administrado por Médicos Sin Fronteras en Uzbekistán que recibieron tratamiento con bedaquilina (se excluyó a uno de ellos porque la información sobre el tratamiento era insuficiente). De esos 232 pacientes que cumplían los requisitos, 65 recibieron bedaquilina durante más de 203 días y 72 recibieron bedaquilina durante 168-203 días. En los análisis principales se presentaron únicamente los datos del estudio de observación endTB.
Pregunta PICO 2-2019 (TB-RR/MDR, 2019) (uso simultáneo de bedaquilina y delamanid)
Para analizar el éxito y el fracaso del tratamiento, la recaída y la muerte al usar simultáneamente la bedaquilina y el delamanid, se obtuvieron los datos de la misma cohorte de pacientes del estudio de observación endTB que para la pregunta PICO 1-2019. Sin embargo, en este conjunto de datos, solo 92 pacientes recibieron ambos medicamentos de manera simultánea durante algún período, y un número todavía menor comenzó a tomar la bedaquilina y el delamanid al mismo tiempo y en el primer mes de tratamiento (n = 35). Otros tres pacientes estaban recibiendo bedaquilina y delamanid simultáneamente al final del primer mes de tratamiento, con lo que el número total ascendió a 38. Los 57 pacientes restantes comenzaron a tomar los dos medicamentos con más de 30 días de diferencia y, por lo tanto, no se los incluyó. Otras fuentes de datos fueron una cohorte de 100 pacientes tratados con bedaquilina en Mumbai (India) (en el marco de un proyecto apoyado por Médicos Sin Fronteras), 86 de los cuales recibieron alguna forma de tratamiento concomitante con bedaquilina y delamanid durante el tratamiento; 62 de estos 86 comenzaron a tomar los dos medicamentos con un plazo máximo de 30 días de diferencia entre sí y 46 de estos 62 comenzaron a tomar ambos medicamentos durante el primer mes de su episodio de tratamiento. Por consiguiente, la población total de la intervención estuvo formada por 84 pacientes: 38 de la cohorte del estudio de observación endTB y 46 del conjunto de datos de Mumbai. Los datos disponibles eran escasos, por lo que las fuentes de datos para las poblaciones de comparación se obtuvieron del estudio de observación endTB y de los conjuntos de datos de Belarús, Mumbai y Uzbekistán. El número de pacientes del conjunto de datos de pacientes individuales no fue suficiente para realizar análisis significativos (n = 4 pacientes que recibieron bedaquilina y delamanid simultáneamente). El grupo comparativo principal estaba formado por 401 pacientes (n = 302 del estudio de observación endTB, n = 82 del conjunto de datos de Belarús, n = 17 del conjunto de datos de Uzbekistán y n = 0 del conjunto de datos de Mumbai). Estos pacientes comenzaron a tomar la bedaquilina en el primer mes de tratamiento y no recibieron la bedaquilina durante más de 6 meses. El grupo comparativo secundario se obtuvo del estudio de observación endTB y estaba integrado por 102 pacientes que recibieron delamanid en el primer mes de tratamiento y que no lo recibieron durante un período prolongado. Ningún paciente de los conjuntos de datos de Belarús, Mumbai o Uzbekistán recibió delamanid durante ese período. La mediana de la duración del uso simultáneo de bedaquilina y delamanid en los 84 pacientes del grupo de intervención fue de 18,5 meses (intervalo intercuartílico: 9 meses, 21 meses).
Entre los datos adicionales presentados figuraban datos de seguridad del ensayo con delamanid y bedaquilina para la tuberculosis resistente (DELIBERATE) (Grupo de Ensayos Clínicos sobre el Sida A5343). El ensayo DELIBERATE es un ensayo sobre farmacocinética y seguridad, aleatorizado, sin enmascaramiento y de tres grupos, que se llevó a cabo en centros de estudio de Perú y Sudáfrica. Para ser incluidos, los pacientes debían tener 18 años o más; tener TB-MDR pulmonar (o monorresistencia a la rifampicina); estar recibiendo tratamiento contra la TB-MDR, pero sin clofazimina, y con sustitución de la moxifloxacina por levofloxacina; y presentar un intervalo QTcF al inicio inferior a 450 ms. Además del esquema de tratamiento para la TB-MDR con las condiciones ya descritas, los esquemas utilizados en los tres grupos del estudio comprendían: la adición de bedaquilina en dosis de 400 mg una vez al día durante 2 semanas y luego 200 mg tres veces por semana durante 22 semanas; la adición de delamanid en dosis de 100 mg dos veces al día durante 24 semanas; y la adición tanto de bedaquilina como de delamanid. El objetivo principal del ensayo era comparar la media de la variación del QTcF con respecto al inicio (promediado durante las semanas 8 a 24) cuando se administraron simultáneamente la bedaquilina y el delamanid con la media de la variación observada cuando se administró cada fármaco por separado.
Además de los datos examinados en relación con las preguntas PICO 1-2019 y 2 2019, el grupo de elaboración de las directrices del 2019 recibió y examinó los datos de un estudio realizado en Sudáfrica sobre el uso de la bedaquilina durante el embarazo. En dicho estudio de observación de cohortes se contó con información de 108 embarazadas con TB-RR que fueron inscritas en un hospital de referencia para la TB-RR/MDR de Sudáfrica entre enero del 2013 y diciembre del 2017. Como parte de su esquema contra la TB-RR/MDR, 58 mujeres recibieron bedaquilina; se las comparó con 50 mujeres cuyo esquema no contenía bedaquilina. Las mujeres del estudio dieron a luz a 109 recién nacidos vivos: 49 con exposición intrauterina a la bedaquilina y 60 sin exposición intrauterina a la bedaquilina. Para documentar los resultados de los lactantes, se realizaron evaluaciones clínicas 2, 6 y 12 meses después del nacimiento. El objetivo principal del estudio era documentar los resultados del tratamiento, del embarazo y de los lactantes en las mujeres que recibieron durante el embarazo tratamiento contra la TB-RR con fármacos de segunda línea.
Al examinar la evidencia y formular las recomendaciones, el grupo de elaboración de las directrices del 2019 consideró la necesidad de que las directrices sirvieran también para subgrupos clave que no estaban adecuadamente representados en el metanálisis de datos de pacientes individuales del 2018, especialmente los pacientes pediátricos. Cuando no se disponía de datos sobre este grupo poblacional, la evidencia obtenida en la población adulta se extrapoló a la población infantil. Se utilizó la mejor evidencia disponible para formular recomendaciones relativas a un esquema con el que se obtuvieran altas tasas de curación sin recaída, que redujera la probabilidad de muerte y la aparición de farmacorresistencia adicional, minimizando al mismo tiempo los daños. El grupo de elaboración de las directrices del 2019 tenía conocimiento del metanálisis de datos de pacientes pediátricos con TB-MDR (975 casos de TB pulmonar o extrapulmonar diagnosticados clínicamente o confirmados bacteriológicamente) que se utilizó para las recomendaciones del 2016 sobre el tratamiento (56). Se excluyó de ese análisis a la población infantil con TB-XDR (definición anterior al 2021) (n = 36), debido a que sus esquemas de tratamiento no se consideraron comparables con los de otros pacientes con TB-MDR y a que su número era demasiado escaso para analizarlos de forma independiente. En el momento en que se recopiló este conjunto de datos, no se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (o no se sabía que existieran); se consideró que la certeza general en las estimaciones del efecto basadas en esta evidencia era muy baja. Sin embargo, en julio del 2019 se pusieron a disposición del grupo de elaboración de las directrices del 2019 los datos preliminares del ensayo DELIBERATE para abordar parcialmente la pregunta PICO 9; se consideró que la certeza general en las estimaciones del efecto para dicho estudio era baja.
Pregunta PICO 1-2021 (TB en la población infantil, 2021) (uso de la bedaquilina en pacientes con TB-RR/MDR menores de 6 años)
Para responder a la pregunta PICO sobre el uso de la bedaquilina en menores de 6 años, el grupo de elaboración de las directrices del 2021 examinó los datos de dos ensayos de fase II (estudio TMC207-C211 y estudio IMPAACT P1108). El ensayo TMC207-C211 es un estudio de fase II, sin enmascaramiento y de un solo grupo, para evaluar la farmacocinética, la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antimicobacteriana de la bedaquilina en combinación con un esquema de base de fármacos contra la TB-MDR para el tratamiento de menores de 17 años con TB-MDR pulmonar y determinadas formas de TB-MDR extrapulmonar confirmadas bacteriológicamente o diagnosticadas clínicamente.³⁰ El ensayo IMPAACT P1108 es un estudio de fase I-II de búsqueda de dosis con disminución escalonada de la dosis modificada según la edad, para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de la bedaquilina en combinación con esquemas individualizados optimizados contra la TB-MDR en la población infantil con y sin infección por el VIH que presenta TB-MDR pulmonar (intratorácica) y determinadas formas de TB-MDR extrapulmonar diagnosticadas o confirmadas clínicamente.³¹
Los datos examinados del estudio TMC207-C211 correspondían a pacientes de 5-18 años y los datos del estudio IMPAACT P1108 incluyeron a menores de 6 años; por lo tanto, el examen de los datos farmacocinéticos y de seguridad se centró principalmente en los datos del estudio IMPAACT P1108. Aunque el tamaño muestral de los datos provisionales disponibles para la revisión era bajo (n = 12), el grupo de elaboración de las directrices del 2021 concluyó que en la población infantil de 0-6 años, las señales de toxicidad cardíaca no eran distintas de las notificadas en la población adulta. Los modelos farmacocinéticos poblacionales de ambos estudios sugieren que las exposiciones al fármaco observadas en la población adulta pueden alcanzarse en la mayoría de los menores que reciben bedaquilina, aunque puede ser necesaria alguna modificación de la dosis en función de la edad y el peso en la población infantil.
Además, se analizaron descriptivamente los datos de un conjunto de datos de pacientes individuales pediátricos con TB-RR/MDR (24 231 registros de las seis regiones de la OMS, la mayoría de India y Sudáfrica). La búsqueda se realizó en abril del 2020. Algo menos de 20 000 de estos registros se utilizaron para un análisis emparejado de los resultados del tratamiento en menores que recibían tratamiento contra la TB-DR. Se incluyó en el análisis a 40 menores de 6 años y 68 pacientes de 6-12 años que recibieron bedaquilina. En el análisis emparejado, la bedaquilina se asoció significativamente a una menor duración del tratamiento y una menor ORa de uso de medicamentos inyectables contra la TB. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los resultados satisfactorios del tratamiento entre los menores de 6 años que recibieron un esquema totalmente oral que incluía la bedaquilina y los que no recibieron bedaquilina (89% frente al 97%, p = 0,9). La confusión residual (incluida la confusión por indicación) se consideró probable.
En el estudio C211 de Janssen se está utilizando una formulación de bedaquilina apta para la población infantil (comprimido no recubierto ranurado, con 20 mg) para tratar a menores de 5 años; esta formulación se utilizará pronto en un protocolo actualizado del estudio IMPAACT P1108 (hasta la fecha, en este estudio se ha utilizado la formulación de 100 mg en todos los grupos etarios). No se han realizado estudios comparativos con tratamiento activo para examinar la bioequivalencia de las formulaciones de 20 mg y 100 mg de bedaquilina. En pruebas de bioequivalencia indirectas se demostró que ambos comprimidos tienen la misma biodisponibilidad y que pueden utilizarse indistintamente en la misma dosis total. Los resultados de un estudio sobre la trituración de los comprimidos de bedaquilina (63) también mostraron que la biodisponibilidad de los comprimidos de bedaquilina suspendidos en agua era la misma que la de los comprimidos ingeridos enteros.
Pregunta PICO 2-2021 (TB en la población infantil, 2021) (uso del delamanid en pacientes con TB-RR/MDR menores de 3 años)
Para responder a la pregunta PICO sobre el uso de delamanid en menores de 3 años, el grupo de elaboración de las directrices del 2021 revisó los datos de un ensayo de fase I, sin enmascaramiento, de disminución escalonada de la dosis en función de la edad, diseñado para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad del delamanid administrado dos veces al día durante 10 días a menores con TB-RR/MDR que seguían tratamiento con un esquema de base optimizado (protocolo 242-12-232),³² y del correspondiente estudio de prolongación sin enmascaramiento (protocolo 242-12-233).³³ Se revisaron los datos de las cohortes 1 (edad: 12-17 años), 2 (6-11 años), 3 (3-5 años) y 4 (0-2 años) de ambos protocolos. Las exposiciones en el grupo etario de 0-2 años fueron inferiores a las del grupo de 3 años o más, lo que hacía necesario una estrategia de modelización o simulación de la posología. En la población de 0-2 años, no se observaron señales de toxicidad cardíaca distintas de las notificadas en la población adulta. Sin embargo, al considerar estos datos se debe tener en cuenta que la exposición a los fármacos es menor en la población infantil que en la adulta. Según indicaron las simulaciones farmacodinámicas, los cambios clínicamente significativos del intervalo QT (es decir, la prolongación) serían poco probables en los menores de 3 años, incluso si se utilizaban dosis más altas para alcanzar exposiciones al fármaco comparables a las alcanzadas en la población adulta.
Los efectos sobre el SNC (parestesias, temblores, ansiedad, depresión e insomnio) se incluyeron en la información sobre el producto del delamanid, tanto para la población adulta como para la infantil, como posibles problemas de seguridad importantes del fármaco. En marzo del 2021, el patrocinador del estudio publicó una declaración de intenciones para modificar la información sobre el producto e incluir las alucinaciones como reacción adversa. Esta nueva señal de toxicidad ha sido más prevalente en la población infantil que en la adulta: 15 informes en 14 menores de 2-16 años en India, Filipinas, Sudáfrica, Tayikistán y Ucrania. Entre los menores que presentaron esta señal de toxicidad se encontraban algunos con formas de TB extensamente resistente (TB-MDR/XDR) tratados con delamanid en condiciones programáticas (12 notificaciones) y menores inscritos en un ensayo clínico en el que se estudió el delamanid para la prevención de la TB (3 notificaciones). Siete de los 15 informes se referían a menores que también recibían cicloserina (en condiciones programáticas). El grupo de elaboración de las directrices señaló la importancia de los efectos secundarios que afectan al SNC en los menores de corta edad, teniendo en cuenta su desarrollo encefálico dinámico.
Además de los datos de los ensayos, se analizaron descriptivamente los datos de un conjunto de datos de pacientes pediátricos individuales con TB-DR (24 231 registros de las seis regiones de la OMS, la mayoría de India y Sudáfrica). La búsqueda se realizó en abril del 2020. Algo menos de 20 000 de estos registros se utilizaron para un análisis emparejado de los resultados del tratamiento en menores que recibían tratamiento contra la TB-DR. En el conjunto de datos de pacientes pediátricos individuales con TB-DR se incluyó solo a 7 menores de 3 años, 14 de 3-6 años y 69 de 6-12 años tratados con delamanid. Se trató con éxito a los 21 menores de 6 años. El número de pacientes era insuficiente para realizar un análisis emparejado.
26 La combinación de imipenem y cilastatina y el meropenem se administran con ácido clavulánico, que solo está disponible en formulaciones en combinación con amoxicilina. La combinación de amoxicilina y ácido clavulánico no se cuenta como un medicamento eficaz adicional contra la TB ni debe usarse sin administrar imipenem cilastatina o meropenem
²⁷ Dado que son muy pocos los ensayos u otros estudios en los que se han realizado comparaciones directas de los medicamentos contra la TB-MDR con diferentes esquemas posológicos, no se prevé que los resultados de la revisión sistemática influyan en la orientación sobre el ajuste de las dosis.
28 Estos países son Armenia, Bangladesh, Belarús, Etiopía, Georgia, Indonesia, Kazajstán, Kenya, Lesotho, Myanmar, Pakistán, Perú y República Popular Democrática de Corea.
29 Se eligieron 203 días como valor de corte, ya que el valor mínimo intermodal del uso de la bedaquilina para todos los pacientes del estudio de observación endTB fue de 203 días; el valor de corte no fue de 6 meses exactamente, sino de 203 días.
30 Pharmacokinetic study to evaluate anti mycobacterial activity of TMC207 in combination with background regimen (BR) of multidrugresistant tuberculosis (MDR-TB) medications for treatment of children/adolescents pulmonary MDR-TB (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02354014, consultado el 21 de enero del 2022)
31 P1108. A Phase I/II, open label, single arm study to evaluate the pharmacokinetics, safety and tolerability of bedaquiline (BDQ) in combination with optimized individualized multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) therapy in HIV infected and HIV uninfected infants, children and adolescents with MDR-TB disease (https://www.impaactnetwork.org/studies/p1108, consultado el 21 de enero del 2022).
32 Pharmacokinetic and safety trial to determine the appropriate dose for pediatric patients with multidrug-resistant tuberculosis (https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01856634, consultado el 21 de enero del 2022).
33 A 6 month safety, efficacy, and pharmacokinetic (PK) trial of delamanid in pediatric participants with multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01859923, consultado el 21 de enero del 2022).