Selección de pacientes y decisiones sobre el inicio de los esquemas de 9 meses
La selección de pacientes y las decisiones sobre el inicio de los esquemas de 9 meses en los pacientes recién diagnosticados deben hacerse mediante un proceso de toma de decisiones fundamentadas que contemple las preferencias del paciente, el juicio clínico y los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos antes del inicio del tratamiento.
Estos esquemas pueden ser una opción preferible a los esquemas alargados y pueden utilizarse en las personas que no cumplen los requisitos para recibir los esquemas acortados de BPaLM o BPaL. Se prevé que los pacientes con una TB-RR/MDR confirmada y en los que se haya descartado la resistencia a las fluoroquinolonas sean los que más se beneficien de los esquemas de 9 meses. La selección adecuada de los pacientes no solo conllevaría una mejora de los resultados del tratamiento, sino que también contribuiría a prevenir la aparición de resistencia a la bedaquilina. A este respecto, el esquema solo debe adoptarse en entornos donde se puedan garantizar las pruebas de sensibilidad a la rifampicina y las fluoroquinolonas.
Se debe informar a los pacientes sobre las ventajas y las posibles desventajas, de modo que puedan tomar una decisión fundamentada sobre el esquema preferido. Es necesario confirmar que el paciente no ha estado expuesto durante más de 1 mes a los fármacos de segunda línea utilizados en el esquema; esto puede considerarse después junto con cualquier resultado adicional de las pruebas de sensibilidad a fármacos disponible. Teniendo en cuenta la evidencia disponible, este esquema puede usarse en pacientes con TB-RR/MDR confirmada (con resistencia confirmada al menos a la rifampicina) en quienes se ha descartado la resistencia a las fluoroquinolonas, en las siguientes situaciones: ausencia de exposición a un tratamiento anterior con fármacos de segunda línea del esquema durante más de 1 mes (a menos que se confirme la sensibilidad a estos fármacos) o ausencia de enfermedad por TB extensa o de TB extrapulmonar grave.
Pruebas de sensibilidad a fármacos
La realización de pruebas de sensibilidad a la bedaquilina y al linezolid es una consideración importante de la implementación que deberá mejorarse en muchos países, dado el creciente uso de estos fármacos en todos los esquemas de tratamiento contra la TB-RR/MDR y la posible inclusión ulterior de fármacos en los esquemas de tratamiento contra la TB-MDR. La implementación de estas recomendaciones debe ir acompañada de medidas continuas para aumentar el acceso a las pruebas de sensibilidad a todos los fármacos para los cuales hay métodos fiables actualmente, y para desarrollar y poner en marcha pruebas de sensibilidad a los fármacos más recientes. El acceso a pruebas rápidas de sensibilidad a fármacos recomendadas por la OMS es fundamental, sobre todo para detectar la resistencia a la rifampicina y a las fluoroquinolonas antes de iniciar los esquemas de 9 meses. La realización de pruebas de sensibilidad a fármacos al inicio confirmará si se cumplen los criterios para comenzar el tratamiento; por consiguiente, el establecimiento y fortalecimiento de los servicios de pruebas de sensibilidad a fármacos es una consideración vital para la implementación. Los métodos de las pruebas de sensibilidad a fármacos para detectar la resistencia a la bedaquilina y al linezolid se han desarrollado en plataformas fenotípicas disponibles y deben aplicarse en todos los contextos donde se utilicen estos medicamentos. Se debe hacer el seguimiento de la resistencia a otros fármacos contra la TB, de acuerdo con las recomendaciones de la OMS.
Uno de los criterios de exclusión para todos los esquemas acortados en los conjuntos de datos de Sudáfrica fueron las mutaciones tanto en la región del promotor de inhA como en la de katG, confirmadas mediante una prueba con sondas lineales (LPA). Esto significa que se incluyó a pacientes que presentaban mutaciones únicamente en inhA o en katG. Mediante una prueba con sondas lineales de primera línea (MTBDRplus) y un cartucho de la prueba Xpert® MTB/XDR se pueden detectar mutaciones en las regiones del promotor de inhA o de katG. Ambas mutaciones confieren resistencia a la isoniacida; la resistencia es de bajo nivel cuando solo hay mutaciones en inhA, pero es de alto nivel cuando hay mutaciones solo en el gen katG o cuando se combinan mutaciones en el promotor de inhA y en el gen katG. Las mutaciones en el promotor de inhA también se asocian con resistencia a la etionamida y la protionamida. La presencia de mutaciones tanto en el promotor de inhA como en el gen katG sugiere que la isoniacida en dosis altas y las tioamidas no son eficaces y que, por lo tanto, no se debe utilizar el esquema de 9 meses. Cuando no haya información sobre los patrones de mutación de un paciente determinado, la decisión se puede basar en datos sobre la frecuencia de aparición simultánea de ambas mutaciones, obtenidos de la vigilancia de la farmacorresistencia (52). Las pruebas fenotípicas de sensibilidad a ciertos fármacos incluidos en el esquema (por ejemplo, el etambutol y la etionamida) no se consideran fiables ni reproducibles; por lo tanto, estas pruebas deben emplearse con precaución para fundamentar el uso de este esquema.²⁵
En la actualidad, la capacidad a nivel mundial para llevar a cabo la prueba de sensibilidad a la bedaquilina es limitada; sin embargo, se debe reforzar la capacidad de los laboratorios en esta área a medida que se empiecen a utilizar más ampliamente los nuevos medicamentos y esquemas. Los laboratorios nacionales y de referencia deberán contar con los reactivos pertinentes disponibles para poder llevar a cabo las pruebas de sensibilidad a fármacos, y se necesitarán datos sobre la distribución de la concentración inhibitoria mínima (CIM) de todos los linajes de M. tuberculosis circulantes a nivel mundial. La red de laboratorios supranacionales de referencia de la OMS para la TB brinda apoyo a los laboratorios nacionales de referencia para la TB en la realización de pruebas de sensibilidad a fármacos, de calidad garantizada. En una consulta técnica de la OMS llevada a cabo en el 2017, se establecieron las concentraciones críticas de las fluoroquinolonas, la bedaquilina, el delamanid, la clofazimina y el linezolid para las pruebas de sensibilidad (35).
Selección de las fluoroquinolonas
Al seleccionar las fluoroquinolonas se puede tener en cuenta la evidencia de Sudáfrica disponible en esta revisión: el 83% de los pacientes analizados a partir de este conjunto de datos del 2017 recibieron levofloxacina y el resto recibió moxifloxacina en la dosis convencional (400 mg al día). Se ha demostrado que tanto la levofloxacina como la moxifloxacina tienen una eficacia similar en el tratamiento de la TB-DR. La elección entre una y otra dependió del posible riesgo de cardiotoxicidad acumulativa: se utilizó la moxifloxacina en un esquema acortado con medicamentos inyectables y la levofloxacina en un esquema acortado totalmente oral. A menudo se prefiere la levofloxacina debido al riesgo ligeramente mayor de cardiotoxicidad de la moxifloxacina; sin embargo, la levofloxacina se ha asociado con trastornos musculoesqueléticos en los pacientes pediátricos. Por consiguiente, sea cual fuere la fluoroquinolona seleccionada, los PNT deben implementar la farmacovigilancia activa en todos los pacientes que siguen tratamiento contra la TB-DR (39, 54).
Evaluación de la enfermedad por TB
Para determinar los posibles esquemas de tratamiento, es importante conocer la extensión de la enfermedad por TB, además de los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos y otras consideraciones ya mencionadas. En este documento, la enfermedad por TB extensa se define como la presencia de enfermedad cavitaria bilateral o daño extenso del parénquima en la radiografía de tórax. En los menores de 15 años, la enfermedad avanzada suele definirse por la presencia de cavernas o afección bilateral en la radiografía de tórax. Esto pone de relieve la importancia de la radiografía de tórax como parte del diagnóstico y del manejo clínico de los pacientes.
Duración del esquema
El esquema consta de una fase intensiva de 4 meses, que puede ampliarse a 6 meses cuando no se observa conversión bacteriológica al final del cuarto mes de tratamiento, y una fase de continuación de 5 meses; por lo tanto, si se amplían, los esquemas pueden durar 11 meses. En el conjunto de datos examinado, la duración de la administración de la bedaquilina y del linezolid se limitó a 6 y 2 meses, respectivamente.
Enfoque centrado en el paciente
Es necesario esforzarse por proporcionar apoyo al paciente para que pueda cumplir íntegramente el tratamiento.
25 Véase la lista de las mutaciones de alta fiabilidad que confieren resistencia en la guía de la OMS sobre el uso de tecnologías de secuenciación innovadoras, OMS (2018) (53).