Anexo 2. Población de los ensayos ZeNix y TB-PRACTECAL

Criterios de inclusión y de exclusión del estudio ZeNix

Criterios de inclusión

  1. Proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo (incluido todo consentimiento adicional requerido en el caso de los participantes considerados menores por la autoridad regulatoria o el comité de ética pertinentes).
  2. Tener la disposición y la capacidad de asistir a las consultas de seguimiento programadas y de someterse a las evaluaciones del estudio.
  3. Someterse a pruebas de detección del VIH (si se ha realizado una prueba de detección del VIH en el plazo de 1 mes antes de la selección, no se debe repetir, siempre que se pueda aportar un resultado documentado, por ejemplo, de un enzimoinmunoanálisis de adsorción [ELISA], un ensayo de inmunoelectrotransferencia o un ensayo de electroquimioluminiscencia). Si el estado con respecto a la infección por el VIH es un positivo conocido confirmado, no es necesario repetir la prueba de detección del VIH si se dispone de documentación de la presencia del VIH mediante un ELISA, un ensayo de inmunoelectrotransferencia o un ensayo de electroquimioluminiscencia.
  4. Hombres o mujeres, de 14 años en adelante.

Características de la enfermedad:

  1. Participantes con alguna de las siguientes afecciones de TB pulmonar:
    1. TB-XDR54 con:
      1. un resultado positivo documentado de un cultivo o un resultado positivo en una prueba molecular (para M. tuberculosis) en una muestra de esputo obtenida en los 3 meses anteriores a la selección, o presencia confirmada de M. tuberculosis en el esputo en una prueba molecular realizada en los 3 meses anteriores a la selección o en el momento de la selección; y
      2. resistencia documentada a las rifamicinas, a una fluoroquinolona Y a un medicamento inyectable en el curso actual de diagnóstico de TB y enfermedad por TB en cualquier momento antes del período de selección o durante el mismo (puede haber sensibilidad o resistencia a la isoniacida);
    2. TB-pre-XDR55 con:
      1. un resultado positivo documentado en el cultivo o un resultado positivo en una prueba molecular (para M. tuberculosis) en una muestra de esputo obtenida en los 3 meses anteriores a la selección, o presencia confirmada de M. tuberculosis en el esputo en una prueba molecular realizada en los 3 meses anteriores a la selección o en el momento de la selección; y
      2. resistencia documentada a las rifamicinas y a una fluoroquinolona O a un medicamento inyectable en el curso actual de diagnóstico de TB y enfermedad por TB en cualquier momento antes del período de selección o durante el mismo (puede haber sensibilidad o resistencia a la isoniacida); 
    3. TB-MDR con:
      1. un resultado positivo documentado en el cultivo o un resultado positivo en una prueba molecular (para M. tuberculosis) en una muestra de esputo obtenida en los 3 meses anteriores a la selección, o presencia confirmada de M. tuberculosis en esputo en una prueba molecular realizada en los 3 meses anteriores a la selección o en el momento de la selección; y
      2. resistencia documentada a las rifamicinas en el curso actual de diagnóstico de TB y enfermedad por TB en cualquier momento antes del período de selección o durante el mismo (puede haber sensibilidad o resistencia a la isoniacida); y
      3. falta de respuesta demostrada al tratamiento con el mejor esquema disponible durante 6 meses o más antes de incorporarse al estudio y que, en opinión del investigador, el paciente haya cumplido el tratamiento y vaya a cumplir el esquema del estudio;
    4. TB-MDR con:
      1. un resultado positivo documentado en el cultivo o un resultado positivo en una prueba molecular (para M. tuberculosis) en una muestra de esputo obtenida en los 3 meses anteriores a la selección, o presencia confirmada de M. tuberculosis en esputo en una prueba molecular realizada en los 3 meses anteriores a la selección o en el momento de la selección; y
      2. resistencia documentada a las rifamicinas en el curso actual de diagnóstico de TB y enfermedad por TB en cualquier momento antes del período de selección o durante el mismo (puede haber sensibilidad o resistencia a la isoniacida); e
      3. incapacidad de continuar con un esquema de tratamiento de segunda línea debido a una intolerancia documentada a:
    1. ácido paraaminosalicílico, etionamida, aminoglucósidos o fluoroquinolonas; o
    2. un tratamiento actual con un fármaco no mencionado entre los anteriores que haga que el participante cumpla, en opinión del investigador, los requisitos para participar en el estudio.
       
  2. Radiografía de tórax realizada en un plazo máximo de 6 meses antes de la selección o durante la misma, obtenida e interpretada localmente por el investigador o por una persona a quien designe para ello, con resultados compatibles con una TB pulmonar en opinión del investigador.

Anticoncepción:

  1. Ausencia de capacidad reproductiva, o uso de métodos anticonceptivos eficaces, según se definen a continuación.

    Ausencia de capacidad reproductiva:
    1. participante que no tenga actividad heterosexual o que observe una abstinencia sexual; o
    2. participante de sexo femenino o pareja sexual de sexo femenino de un participante de sexo masculino que se haya sometido a ooforectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral o histerectomía, o que se encuentre en la posmenopausia, con antecedentes de ausencia de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos;o
    3. participante de sexo masculino o pareja sexual de sexo masculino de una participante de sexo femenino que se haya sometido a vasectomía u orquidectomía bilateral al menos 3 meses antes de la selección.

Métodos anticonceptivos eficaces:

  1. método de barrera doble, que puede consistir en un preservativo masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un preservativo femenino; o bien
  2. participante de sexo femenino: método de barrera combinado con anticonceptivos hormonales o un dispositivo intrauterino para la participante de sexo femenino; o
  3. pareja sexual de sexo femenino de un participante de sexo masculino: método de barrera doble o anticonceptivos hormonales o un dispositivo intrauterino para la pareja de sexo femenino;

y disposición a seguir utilizando métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento y durante 6 meses (participantes de sexo femenino) y 12 semanas (participantes de sexo masculino) después de la última dosis de la medicación del estudio.

Criterios de exclusión

Antecedentes médicos y enfermedades concomitantes:

  1. Cualquier afección (por ejemplo, una enfermedad inestable como la diabetes o la miocardiopatía no controladas, una TB extrapulmonar que requiera un tratamiento prolongado, un cáncer que pueda afectar a la supervivencia durante el período de seguimiento especificado en el protocolo) en relación con la cual, en opinión del investigador, la participación en el ensayo pueda comprometer el bienestar del participante o impedir, limitar o dificultar la interpretación de las evaluaciones especificadas en el protocolo.
  2. Abuso de alcohol o drogas que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del participante o su capacidad de cumplir con todas las restricciones, consultas y evaluaciones especificadas en el protocolo.
  3. Participantes cuya previsión de supervivencia, a juicio del investigador, no sea superior a 6 meses.
  4. Puntuación <60 en la escala de Karnofsky en el momento de la selección.
  5. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos en investigación del ensayo o sustancias relacionadas.
  6. Índice de masa corporal <17 kg/m2.
  7. Infección por TB con resultados históricos de las pruebas de sensibilidad a fármacos o de la concentración inhibitoria mínima (CIM) con valores que indiquen una probable resistencia al pretomanid, el delamanid, el linezolid o la bedaquilina; se debe consultar al monitor médico del promotor para que ayude a interpretar cualquier resultado histórico disponible.
  8. Participantes que, tras la evaluación de su enfermedad pulmonar, se prevé que requieran una intervención quirúrgica.
  9. Participación en otros estudios clínicos con administración de fármacos en investigación en las 8 semanas anteriores a la selección o inscripción actual en un estudio de investigación en el que se utilice tratamiento farmacológico. Se puede considerar la inclusión de personas que estén participando en estudios de observación o se encuentren en el período de seguimiento de un ensayo que incluya algún tratamiento farmacológico.
  10. Participantes que en el momento de la selección presenten cualquiera de las siguientes afecciones:
    1. intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fredericia (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) >500 ms. Los casos de participantes con QTcF >450 ms deben consultarse y ser aprobados por el monitor médico del promotor del estudio antes de su inscripción (según las mediciones y lecturas realizadas a partir del ECG central de selección);
    2. insuficiencia cardíaca;
    3. antecedentes personales o familiares de prolongación congénita del segmento QT;
    4. antecedentes de hipotiroidismo o hipotiroidismo conocido, no tratado y en curso;
    5. antecedentes de bradiarritmia, o bradiarritmia en curso; o
    6. antecedentes de torsade de pointes (taquicardia helicoidal).

  11. Mujeres con un resultado positivo en una prueba de embarazo en el momento de la selección o que ya se sepa que están embarazadas o en período de lactancia o que tengan previsto concebir durante el estudio o en los 6 meses siguientes a la suspensión del tratamiento; y varones que tengan previsto procrear durante el estudio o en los 6 meses siguientes a la suspensión del tratamiento.
  12. Neuropatía periférica de grado 3 o 4, según la DMID. O participantes con una neuropatía de grado 1 o 2 que, en opinión del investigador, probablemente progresen o empeoren a lo largo del estudio.

Tratamiento anterior y concomitante

  1. Necesidad conocida (durante la selección) de uso concomitante futuro (durante el tratamiento) de cualquiera de los medicamentos que, según consta en la sección 5.3 (del protocolo del ensayo), están prohibidos o deben evitarse.
  2. Uso previo de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) en las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
  3. Uso previo de antidepresivos serotoninérgicos en los 3 días anteriores a la aleatorización si el investigador prevé posibles riesgos de síndrome serotoninérgico en caso de combinación con el linezolid.
  4. Participantes que hayan recibido más de 2 semanas de tratamiento con bedaquilina, linezolid o delamanid antes de la primera dosis del medicamento en investigación.
  5. Participantes con TB e infección por el VIH de reciente diagnóstico que necesiten iniciar el tratamiento adecuado contra la infección por el VIH antes de haber recibido al menos 2 semanas de un esquema contra la TB.
  6. Participantes con infección por el VIH en los que se prevea el uso continuo de zidovudina, estavudina o didanosina. No se debe utilizar el cobicistat como tratamiento antirretroviral (TAR) de refuerzo. Consúltense las restricciones en la sección 5.3.3 (del protocolo del ensayo), Tratamiento antirretroviral, para obtener orientación sobre el TAR durante el período de tratamiento.

Alteraciones en las pruebas diagnósticas y de laboratorio

  1. Participantes con cualquiera de las siguientes alteraciones en el momento de la selección (las pruebas de laboratorio pueden repetirse durante el período de selección), según la definición del cuadro mejorado de toxicidad en población adulta (de la DMID) (noviembre del 2007):
    1. carga viral >1000 copias/ml (salvo que se les haya diagnosticado recientemente la infección por el VIH y aún no sigan TAR y que, por lo demás, reúnan los requisitos para participar);
    2. cifra de linfocitos CD4+ <100/μl (participantes con infección por el VIH);
    3. concentración sérica de potasio inferior al límite inferior de la normalidad del laboratorio;
    4. hemoglobina <9,0 g/dl o <90 g/l;
    5. plaquetas <100 000/mm³ o <100 × 109 /l;
    6. cifra absoluta de neutrófilos (CAN) <1500/mm³ o <1,5 × 10⁹/l;
    7. aspartato-transaminasa (AST):
      • grado 3 o superior (>3,0 × LSN): deben ser excluidos;
      • los resultados entre 1,5 × LSN y 3 × LSN deben comentarse con el monitor médico del patrocinador, quien deberá aprobarlos;
    8. alanina-transaminasa (ALT):
      • grado 3 o superior (>3,0 × LSN): deben ser excluidos;
      • los resultados entre 1,5 × LSN y 3 × LSN deben comentarse con el monitor médico del patrocinador, quien deberá aprobarlos;
    9. bilirrubina total:
      • superior a 1,5 × LSN: deben ser excluidos;
      • – los resultados entre 1 × LSN y 1,5 × LSN deben comentarse con el monitor médico del patrocinador, quien deberá aprobarlos;
    10. bilirrubina directa:
      • superior al LSN: deben ser excluidos;
    11. concentración sérica de creatinina >1,5 x LSN; y
    12. albúmina <3,0 g/dl o <30 g/l.
Criterios de inclusión y exclusión del estudio TB-PRACTECAL

Criterios de inclusión

  • Pacientes de sexo masculino o femenino, de 15 años en adelante (cuando esté aprobado localmente), con independencia de la presencia de infección por el VIH.
  • Prueba microbiológica (molecular o fenotípica) que confirme la presencia de M. tuberculosis en el esputo.
  • Resistencia al menos a la rifampicina, determinada mediante una prueba molecular o fenotípica de sensibilidad a fármacos.
  • Formulario de consentimiento informado cumplimentado.
Criterios d exclusión
  • Alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio.
  • Mujeres durante el embarazo, mujeres durante la lactancia o mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que no están dispuestas a utilizar medidas anticonceptivas adecuadas.
  • ALT o AST o bilirrubina >3 × LSN.
  • Tratamiento con algún medicamento contraindicado con los medicamentos del ensayo.
  • QTcF >450 ms.
  • Uno o varios factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc (excluidos la edad y el sexo) u otros factores de riesgo de torsade de pointes (taquicardia helicoidal) no corregidos.
  • Antecedentes de cardiopatía, episodios de síncope, arritmias sintomáticas, o arritmias asintomáticas significativas (con excepción de la arritmia sinusal).
  • Cualquier valor analítico inicial compatible con toxicidad de grado 4.
  • Personas moribundas.
  • Resistencia conocida a la bedaquilina, el pretomanid, el linezolid o el delamanid.
  • Cualquier otra situación (social o médica) que, en opinión del investigador, pueda hacer que la participación en el estudio no sea segura.
  • Uso previo de la bedaquilina, el pretomanid, el linezolid o el delamanid durante uno o varios meses.
  • Pacientes que no cumplen los criterios para iniciar un nuevo ciclo de tratamiento contra la TB-MDR o la TB-XDR⁵⁶ según el protocolo local, por razones como las siguientes, entre otras:
    1. estar recibiendo actualmente tratamiento contra la TB-MDR durante al menos 2 semanas (sin que esté fracasando);
    2. no tener una dirección física permanente;
    3. haber perdido el contacto durante el seguimiento en el tratamiento anterior sin que hayan cambiado las circunstancias ni la motivación.
  • Meningoencefalitis, abscesos encefálicos, osteomielitis o artritis por TB.

54 En el 2021 se modificó la definición de TB-XDR (véase el apartado Definiciones).

55 En el 2021 se modificó la definición de TB-pre-XDR (véase el apartado Definiciones)

56  En el 2021 se modificó la definición de la TB-pre-XDR (véase la sección Definiciones)

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