Posibles situaciones
La implementación de estas recomendaciones requiere que el esquema de (H)REZ-levofloxacina se administre únicamente a pacientes en los que se haya confirmado la resistencia a la isoniacida y se haya descartado la resistencia a la rifampicina. De preferencia, también deben realizarse pruebas de detección de la resistencia a las fluoroquinolonas y, si es posible, a la pirazinamida, antes de comenzar el tratamiento. Se prevé que el esquema de tratamiento de la TB-Hr se aplique en las siguientes situaciones:
- La TB-Hr y la sensibilidad a la rifampicina se confirman antes de iniciar el tratamiento contra la TB. El tratamiento con (H)REZ-levofloxacina se inicia de inmediato. Si la sospecha diagnóstica es muy clara (por ejemplo, contactos estrechos de un caso inicial de TB-Hr confirmado) pero los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos todavía están pendientes, se puede iniciar el esquema de tratamiento. Si los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos realizadas al inicio indican finalmente que hay sensibilidad a la isoniacida, entonces se suspende la levofloxacina y el paciente prosigue el tratamiento para completar un esquema de 2HREZ/4HR.
- La TB-Hr se confirma después de comenzar el tratamiento con el esquema de 2HREZ/4HR. Esto incluye a los pacientes con resistencia a la isoniacida no diagnosticada inicialmente o en quienes apareció la resistencia a la isoniacida más adelante, mientras recibían tratamiento con un esquema de primera línea. En tales casos, se deben realizar pruebas moleculares rápidas para detectar la resistencia a la rifampicina (o repetirlas). Una vez que se haya descartado la resistencia a la rifampicina, se administra un ciclo completo de 6 meses de (H)REZ-levofloxacina. La duración depende de la necesidad de administrar levofloxacina durante 6 meses, lo que suele implicar que los fármacos de primera línea que la acompañan se tomen durante más tiempo.
Si se detecta una resistencia a la rifampicina, el paciente debe comenzar el tratamiento con un esquema contra la TB-MDR recomendado, según se describe en secciones siguientes de estas directrices.
Capacidad de diagnóstico
El objetivo general del tratamiento contra la TB es lograr la curación sin recaída en todos los pacientes, interrumpir la transmisión de M. tuberculosis y prevenir la aparición (o la amplificación) de una mayor farmacorresistencia adquirida. A nivel mundial, la TB-Hr es más prevalente que la TB-MDR. Por ello, todos los países deben avanzar hacia la realización universal de pruebas de detección de la resistencia tanto a la isoniacida como a la rifampicina al inicio del tratamiento de la TB y hacia una selección cuidadosa de los pacientes que reúnen los requisitos para recibir el esquema de (H)REZ-levofloxacina.⁴³ La capacidad diagnóstica mínima para aplicar adecuadamente estas recomendaciones implica realizar pruebas moleculares rápidas para detectar la resistencia a la rifampicina antes de comenzar el tratamiento con el esquema contra la TB-Hr y, de preferencia, descartar la resistencia a las fluoroquinolonas mediante pruebas recomendadas por la OMS.
Para orientar la selección de los pacientes en los que es adecuado el esquema de (H)REZ-levofloxacina, se prefieren las pruebas moleculares rápidas, como las pruebas Xpert® MTB/RIF, Xpert® MTB/XDR y las pruebas con sondas lineales (92, 97).
La vigilancia de la TB-DR indica que la resistencia a las fluoroquinolonas en los pacientes con TB sensible a la rifampicina suele ser baja en todo el mundo (98). Sin embargo, los datos nacionales sobre la prevalencia de la resistencia a las fluoroquinolonas —incluida la secuenciación dirigida o la secuenciación de genoma completo para detectar mutaciones específicas asociadas a la resistencia a las fluoroquinolonas (52)— podrían ayudar a orientar las políticas de realización de pruebas cuando los países apliquen las recomendaciones sobre el tratamiento contra la TB-Hr.
Cuando se sospeche o se confirme una resistencia adicional (por ejemplo, tanto a las fluoroquinolonas como a la pirazinamida), será necesario diseñar individualmente esquemas de tratamiento con otros fármacos de segunda línea contra la TB. En la presente revisión no se pudo aportar más evidencia sobre los esquemas eficaces en los pacientes con enfermedad por TB multirresistente.
Se necesita dar apoyo y realizar un seguimiento estrecho de los pacientes para maximizar la adhesión al tratamiento y posibilitar la detección temprana de los pacientes que no responden al mismo (por ejemplo, los que persistentemente tienen resultados positivos en el cultivo o la baciloscopia de esputo). Ante la falta de respuesta, está indicado repetir las pruebas de sensibilidad a la rifampicina y a las fluoroquinolonas, de preferencia con la prueba Xpert® MTB/XDR o mediante pruebas con sondas lineales. La aparición documentada de resistencia adquirida a la rifampicina o a una fluoroquinolona mientras el paciente sigue un esquema de tratamiento contra la TB-Hr debe alertar al médico para examinar el estado clínico y microbiológico completo del paciente y cambiar el esquema en caso necesario.
En el esquema de tratamiento contra la TB-Hr se propone la levofloxacina como la fluoroquinolona de elección por varias razones. En primer lugar, este fármaco tiene un perfil de seguridad mejor que el de otras fluoroquinolonas y fue la fluoroquinolona que se utilizó con más frecuencia en los estudios que se examinaron para elaborar esta orientación. En segundo lugar, en comparación con la moxifloxacina, la levofloxacina tiene menos interacciones conocidas con otros medicamentos. Por ejemplo, mientras que la concentración máxima en plasma y la exposición a la moxifloxacina disminuyen significativamente cuando se combina con la rifampicina (99), no se ha descrito el mismo efecto en el caso de la levofloxacina, posiblemente porque esta última tiene un metabolismo limitado en el ser humano y se excreta inalterada en la orina (100). En tercer lugar, aunque la levofloxacina puede interferir en la depuración de la lamivudina, no está contraindicado emplearla con otros fármacos antirretrovirales a diferencia de lo que ocurre con la moxifloxacina (36).
Se recomienda agregar levofloxacina al esquema de (H)REZ en todos los pacientes con TB-Hr, con las siguientes excepciones:
- crcuando no se puede descartar la resistencia a la rifampicina (es decir, sensibilidad desconocida a la rifampicina, o resultados indeterminados o errores en la prueba Xpert® MTB/XDR);
- resistencia conocida o sospecha de resistencia a la levofloxacina;
- intolerancia conocida a las fluoroquinolonas;
- riesgo conocido o sospecha de riesgo de prolongación del intervalo QT; y⁴⁴
- durante el embarazo o la lactancia, si es posible (no es una contraindicación absoluta).
En ocasiones, la confirmación de la resistencia a la isoniacida llega tarde (por ejemplo, 5 meses después de iniciar un esquema de 2HREZ/4HR). En estos casos, la decisión de iniciar en ese momento el tratamiento con (H)REZ-levofloxacina durante 6 meses depende del estado clínico y microbiológico del paciente.
Si no se puede usar la levofloxacina debido a su toxicidad o a la resistencia al fármaco, el paciente puede recibir 6(H)REZ como alternativa. Sobre la base de los resultados de la revisión de la evidencia que se llevó a cabo para preparar estas directrices, NO se recomienda sustituir la levofloxacina por un medicamento inyectable. La revisión de la evidencia no pudo aportar información acerca del efecto de otros medicamentos de segunda línea contra la TB sobre la eficacia del tratamiento.
Adición de isoniacida
No hubo una evidencia clara de que agregar isoniacida afectara a los pacientes (es decir, que supusiera beneficios o daños adicionales). Para comodidad del paciente y para facilitar la administración, se pueden utilizar los cuatro fármacos del esquema HREZ en una combinación en dosis fijas⁴⁵ para administrar el esquema de tratamiento contra la TB-Hr junto con la levofloxacina.
El uso de dosis altas de isoniacida (10-15 mg/kg al día en los adultos) no se evaluó en esta revisión porque no había datos suficientes. Sin embargo, el grupo de elaboración de las directrices debatió acerca del efecto de aumentar la dosis de isoniacida más allá de la proporcionada en las combinaciones en dosis fijas por franja de peso, según el tipo de mutaciones moleculares detectadas. La evidencia obtenida en estudios in vitro indica que cuando se detectan mutaciones específicas en inhA (y en ausencia de mutaciones de katG), es probable que aumentar la dosis de isoniacida sea eficaz; por lo tanto, se podría considerar el aumento de la isoniacida adicional hasta una dosis máxima de 15 mg/kg al día. En el caso de las mutaciones de katG, que suelen conferir un nivel mayor de farmacorresistencia, es menos probable que el uso de la isoniacida, incluso en una dosis mayor, sea eficaz (101).⁴⁶
Posología
Aunque el análisis de los datos de pacientes individuales no proporcionó ninguna evidencia para abordar la cuestión de la frecuencia de administración, es recomendable evitar la administración intermitente o dividida del esquema de 6(H)REZ-levofloxacina (37, 102, 103). A falta de información completa sobre las dosis óptimas de levofloxacina, se recomienda un esquema de administración por franjas de peso.⁴⁷
Interacciones farmacológicas
La levofloxacina puede interferir en la depuración de la lamivudina, lo que aumenta las concentraciones de esta última, pero no está contraindicado usarla con otros fármacos antirretrovirales ni es necesario ajustar las dosis (36). La administración concomitante de levofloxacina con compuestos orales que contienen cationes divalentes (como los antiácidos) puede reducir su absorción y debe evitarse (10). No es necesario restringir el consumo concomitante de productos lácteos.
Prolongación del tratamiento más allá de 6 meses
Esto se puede plantear en los pacientes con enfermedad por TB extensa o en los pacientes que tardan en presentar resultados negativos en la baciloscopia o el cultivo. En este último caso, se debe descartar la aparición de resistencia adquirida adicional a la rifampicina, así como la resistencia a las fluoroquinolonas y a la pirazinamida, de ser posible. Estos pacientes requieren un control y seguimiento minuciosos.
Costo
No se realizó un análisis de costo-eficacia para esta revisión. En el cuadro 4.1 se presentan los precios aproximados de un tratamiento farmacológico completo con los diferentes esquemas en la población adulta, basados en el costo de los productos disponibles en el Servicio Farmacéutico Mundial (GDF) (45). El uso de combinaciones en dosis fijas, incluso para una parte del esquema, reduce los costos. Los medicamentos necesarios para un esquema de tratamiento de 6HREZ-levofloxacina cuestan aproximadamente tres veces más que un esquema de 2HREZ/4HR cuando se utiliza la combinación en dosis fijas de HREZ. No se prevé que el tratamiento de la TB-Hr según estas directrices aumente significativamente los costos operativos.
Cuadro 4.1. Costos ilustrativos de los esquemas utilizados para tratar la TB-Hr en comparación con el esquema de tratamiento de primera línea de 6 meses contra la TB
HR: isoniacida y rifampicina; HREZ: isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida; Hr-TB: TB sensible a la rifampicina y resistente a la isoniacida; Lfx: levofloxacina; REZ: rifampicina, etambutol y pirazinamida; TB: tuberculosis.
a Los precios son al 15 de marzo del 2020 para un adulto de 60 kg y reflejan el uso de combinaciones en dosis fijas siempre que sea posible. Los precios medios ponderados se basan en la asignación de la cuota de mercado prevista y son solo indicativos. Para fines presupuestarios, se recomienda utilizar los precios de presupuestación de la Alianza Alto a la TB (45).
Fuente: Alianza Alto a la TB (2020) (45).
Adhesión al tratamiento
El análisis de los datos de pacientes individuales contenía pocos datos sobre las estrategias de adhesión al tratamiento empleadas, como el tratamiento bajo observación directa y el tratamiento autoadministrado. Las mejores tasas de éxito del tratamiento se asociaron a la prestación de un mayor apoyo al paciente, incluido el apoyo para mejorar la adhesión al tratamiento (por ejemplo, mediante tecnologías digitales) u otros medios, según lo recomendado por la OMS (37). A diferencia de los esquemas contra la TB farmacosensible y la TB-MDR, el esquema de tratamiento recomendado para la TB-Hr no tiene una fase intensiva y una fase de continuación, lo que simplifica la administración y el seguimiento del tratamiento.
43 La asociación entre los antecedentes de tratamiento contra la TB y la TB-Hr es menos estrecha que con la TB-MDR. Por consiguiente, el hecho de haber recibido tratamiento contra la TB anteriormente es menos fiable como indicador indirecto de la TB-Hr, por lo que es importante el diagnóstico de laboratorio.
44 Intervalo QTc con corrección respecto a los valores iniciales. Se ha informado de la prolongación del intervalo QT y de casos aislados de torsade de pointes. Se debe evitar su uso en los pacientes con prolongación conocida del intervalo QT, en los que presenten hipopotasemia y en los tratados con otros fármacos que prolongan el intervalo QT.
45 Aunque la mayoría de los países actualmente adquieren la combinación en dosis fijas de los cuatro fármacos a través del Servicio Farmacéutico Mundial (GDF) de la Alianza Alto a la TB, en entornos donde solo se dispone de la combinación de tres fármacos en dosis fijas (HRZ), el etambutol tiene que administrarse por separado.
46 Una mutación aislada en katG o en inhA puede corresponder a niveles diferentes de concentración inhibitoria mínima (CIM). Esto implica que las mutaciones en inhA no siempre indican un nivel bajo de resistencia a la isoniacida, o que las mutaciones en katG no se correlacionan necesariamente con un nivel alto de resistencia a la isoniacida. Sin embargo, la presencia de ambas mutaciones suele ser un indicio de resistencia de nivel alto (101).
47 En los estudios incluidos en este análisis de datos de pacientes individuales, se utilizaron esquemas que contenían levofloxacina (generalmente en dosis de 750 1000 mg/día), moxifloxacina (400 mg/día) o gatifloxacina (400 mg/día), así como fluoroquinolonas de segunda generación (ciprofloxacina y ofloxacina), que ya no se recomiendan para el tratamiento de la TB-DR. Actualmente no se dispone de gatifloxacina en formulaciones de calidad garantizada; por otra parte, ya no se recomienda utilizar la ofloxacina ni la ciprofloxacina en la atención de la TB-DR.