Recomendación 1.
Los pacientes nuevos con TB pulmonar deben recibir un esquema que incluya seis meses de rifampicina: 2HRZE/4HR (recomendación firme, evidencia de certeza alta).
Observaciones
A. La recomendación también se aplica a la TB extrapulmonar, excepto la TB del sistema nervioso central o la TB osteoarticular, para las cuales algunos grupos de expertos proponen un tratamiento más prolongado.
B. La OMS recomienda que los programas nacionales de TB presten supervisión y apoyo a todos los pacientes con TB para garantizar la finalización del ciclo completo de tratamiento.
C. La OMS recomienda realizar encuestas (o vigilancia) de la prevalencia de la farmacorresistencia ca fin de dar seguimiento al impacto del programa de tratamiento y de diseñar esquemas estandarizados.
Origen de la recomendación
Esta recomendación se propuso por primera vez en el 2010 y se consideró válida en la actualización de las directrices del 2017 (véase el inventario de las recomendaciones en el anexo). La recomendación se copia sin modificaciones en este documento unificado, tal como aparece en las directrices del 2010.
Justificación y evidencia
La evidencia presentada se basó en una revisión sistemática y metanálisis que incluyeron 21 472 participantes en 312 ramas de 57 ensayos aleatorizados, realizados en varias regiones del mundo desde 1965 (9). En tres de los 57 ensayos, los pacientes se asignaron al azar a un grupo de tratamiento con rifampicina durante dos meses o con rifampicina durante seis meses; las tasas de fracaso, recaída y farmacorresistencia adquirida se evaluaron en un análisis comparativo directo de ambas ramas del estudio. En un análisis de regresión multivariante, cada rama de los 57 ensayos clínicos se trató como una cohorte separada y los resultados se ajustaron para tener en cuenta los posibles factores de confusión de los pacientes y el tratamiento.
Los tres estudios con comparaciones directas mostraron que el riesgo de recaída después de un esquema de seis meses con rifampicina era significativamente inferior al de un esquema de dos meses con rifampicina. Si un país cambiara el esquema de rifampicina de dos meses por uno de seis meses, la estimación del beneficio sería de 112 recaídas evitadas por mil pacientes con TB.
El análisis de regresión indica que evolucionar hacia un esquema de seis meses reduciría de manera estadísticamente significativa las tasas de fracaso y farmacorresistencia adquirida, además de las tasas de recaída⁷ . En este análisis se encontró que los esquemas de cinco a siete meses con rifampicina tienen una tasa de fracaso de 0,43 veces y una tasa de recaída de 0,32 veces, comparados con los esquemas de uno a dos meses con rifampicina. En los fracasos y recaídas de los esquemas de cinco a siete meses con rifampicina, la tasa de farmacorresistencia adquirida equivale a 0,28 veces la tasa de los esquemas de uno a dos meses.
Los pacientes con resistencia a la isoniacida obtendrían importantes beneficios si se reemplazara el esquema de dos meses con rifampicina por un esquema de seis meses. En los pacientes con monorresistencia a la isoniacida al comienzo del tratamiento, 38% tuvo recaída después del tratamiento con esquemas de dos meses con rifampicina, lo cual es significativamente superior a la tasa de recaída de 5,5% después del tratamiento con esquemas de seis meses. Por lo tanto, evolucionar hacia un esquema de seis meses con rifampicina evitaría 325 recaídas por mil pacientes con resistencia a la isoniacida que comiencen el tratamiento.
Incluso en los pacientes con TB pansensible, la proporción de casos con recaída después del esquema de dos meses con rifampicina fue 8,2%, lo cual es muy superior a la proporción de 3,1% del esquema de seis meses.
Cuando se tiene en cuenta el primer ciclo de tratamiento junto con el retratamiento en los pacientes con fracaso o recaída, se estima que el esquema de seis meses con rifampicina evitaría de tres a doce muertes por mil pacientes, comparado con el esquema de dos meses, en los siete países modelizados, con diversas proporciones de farmacorresistencia en los pacientes nuevos. Además, se evitarían de 0,6 a 4,4 fracasos y recaídas con farmacorresistencias diferentes de la TB-MDR por cada mil pacientes con TB, pero se generarían de 0,6 a 1,3 casos adicionales de TB-MDR.
En los pacientes con fracaso o recaída después de su primer ciclo de tratamiento de seis meses con rifampicina, el análisis de regresión encontró una reducción general en la farmacorresistencia adquirida; sin embargo, el perfil de farmacorresistencia adquirida fue diferente del de los pacientes tratados durante dos meses con rifampicina. El riesgo de adquirir una farmacorresistencia distinta a la habitual en la TB-MDR es más alto con el esquema de dos meses, pero el riesgo de contraer TB-MDR es mayor con el esquema de rifampicina de seis meses. En los casos de fracaso, se prevé una proporción de TB-MDR de 4% a 56% después de un tratamiento inicial con el esquema de dos meses con rifampicina, pero de 50% a 94% después de un tratamiento inicial con el esquema de seis meses.
Consideraciones relativas a los subgrupos
Las interacciones de la rifampicina con el tratamiento antirretroviral (TAR) son fuente de preocupación. El hecho de adoptar el esquema de seis meses con rifampicina significa que es necesario tener en cuenta estas interacciones medicamentosas durante los seis meses completos, en lugar de considerarlas durante los dos primeros meses de tratamiento. Sin embargo, el esquema de seis meses con rifampicina ofrece beneficios notables a las personas con infección por el VIH, y las interacciones medicamentosas se pueden tratar (10).
Consideraciones relativas a la puesta en práctica
Con el fin de contribuir a minimizar la aparición de TB-MDR, es de vital importancia que los programas nacionales de TB garanticen una supervisión adecuada de la rifampicina. La supervisión del paciente durante la fase de continuación de cuatro meses exigirá recursos adicionales en las zonas donde la fase de continuación ha sido autoadministrada; esta inversión se puede compensar con los ahorros por las recaídas evitadas (y con ello los retratamientos). En el 2008, 23 países (incluidos cuatro considerados con carga alta de TB) todavía usaban el esquema de dos meses con rifampicina en sus pacientes nuevos. Estos países notificaron 706 905 casos nuevos en el 2007, o sea 13% de las notificaciones de casos nuevos de TB en el mundo durante ese año.
Seguimiento y evaluación
Esta recomendación reconoce el gran valor de salvar vidas, tanto por la certeza alta de la evidencia en favor de este beneficio como por el hecho de que el posible daño de adquisición de TB-DR se puede mitigar con la supervisión del tratamiento. Las encuestas periódicas de farmacorresistencia (o la vigilancia continua) en cada país son primordiales para supervisar el impacto del esquema y del programa general de tratamiento.
Recomendación 2.
Cuando sea factible, la frecuencia óptima de administración en pacientes nuevos con TB pulmonar es diaria durante todo el tratamiento (recomendación firme, evidencia de certeza alta).
Origen de la recomendación
Esta recomendación se propuso por primera vez en el 2010 y se consideró válida en la actualización de las directrices del 2017 (véase el inventario de las recomendaciones en el anexo). La recomendación se copia sin modificaciones en este documento unificado, tal como aparece en las directrices del 2010.
Justificación y evidencia
La evidencia presentada se basó en una revisión sistemática y metanálisis que incluyeron 21 472 participantes en 312 ramas de 57 ensayos aleatorizados realizados en varias regiones del mundo desde 1965 (9). En un análisis de regresión multivariante, cada rama de los 57 ensayos se trató como una cohorte independiente y los resultados se ajustaron para tener en cuenta los posibles factores de confusión de los pacientes y el tratamiento. Solo un estudio de 223 pacientes evaluó un esquema que comportaba la administración de rifampicina dos veces por semana durante todo el tratamiento; este estudio no se incluyó en los metanálisis.
No se encontró un aumento significativo de fracaso, recaída ni de aparición de farmacorresistencia al comparar, en los pacientes nuevos con TB en general, la posología diaria durante todo el tratamiento con los siguientes esquemas intermitentes: posología diaria y luego tres veces por semana; diaria y luego dos veces por semana; o tres veces por semana durante todo el tratamiento.
Sin embargo, el análisis de regresión mostró que los pacientes tratados tres veces por semana durante todo el ciclo de tratamiento tenían tasas de farmacorresistencia adquirida que eran 3,3 veces más altas que las tasas de pacientes que recibieron la administración diaria durante todo el tratamiento.
El metanálisis no reveló diferencias en las tasas de fracaso, recaída ni farmacorresistencia adquirida en pacientes nuevos con TB pansensible, que recibieron tratamiento con estas pautas posológicas. Sin embargo, en otro metanálisis, la ejecución de una fase intensiva con esquemas administrados tres veces por semana, en pacientes con resistencia a la isoniacida antes de iniciar el tratamiento, se asoció con un riesgo significativamente mayor de fracaso y farmacorresistencia adquirida (11).
Consideraciones relativas a la puesta en práctica
Cuando la administración diaria del tratamiento tiene lugar en un establecimiento de salud, supone una carga mayor a los programas de TB y a los pacientes que la pauta intermitente. Los esquemas intermitentes requieren programas más sólidos con una supervisión del paciente de mayor calidad; no obstante, todos los esquemas deben contar con plena supervisión y apoyo al paciente.
No se realizó una revisión sistemática de los estudios sobre las preferencias de los pacientes en materia de pautas posológicas. La dosis más alta de isoniacida utilizada en el tratamiento intermitente no se consideró que diese lugar a una mayor incidencia de efectos adversos. La posología de rifampicina no se modificó cuando se utilizó el tratamiento intermitente.
En un ensayo internacional, multicéntrico y aleatorizado (Union Study A), Jindani, Nunn y Enarson encontraron que la administración tres veces por semana producía tasas significativamente inferiores de negativización del cultivo a los dos meses (12). Al elaborar las recomendaciones, el GED clasificó este criterio de valoración como importante pero no crítico para la toma de decisiones y no formó parte de la revisión sistemática.
En los pacientes nuevos sin infección por el VIH, una evidencia de certeza alta no demostró diferencias significativas entre los esquemas diarios durante todo el tratamiento, diarios al comienzo y luego de intermitentes en la fase de continuación ni los esquemas administrados tres veces por semana durante todo el tratamiento.
La posología diaria es óptima porque probablemente logra una mejor adhesión en las condiciones del programa. Si bien la definición del término varía de un país a otro, se considera que “diario” significa al menos cinco veces por semana. Además, los metanálisis mostraron la superioridad de la pauta posológica diaria (en comparación con tres veces por semana) en la fase intensiva de los pacientes con resistencia a la isoniacida antes de iniciar el tratamiento y en general, para prevenir la farmacorresistencia adquirida en los pacientes.
Recomendación 3.
En todos los pacientes con TB pulmonar farmacosensible, no se recomienda la administración tres veces por semana en la fase intensiva ni en la fase de continuación del tratamiento, y la administración diaria sigue siendo la frecuencia posológica recomendada (recomendación condicional, evidencia de certeza muy baja).
Origen de la recomendación
Esta recomendación se propuso por primera vez en el 2010 y luego se actualizó en las directrices del 2017 (véase el inventario de las recomendaciones en el anexo). La recomendación se copia sin modificaciones en este documento unificado, tal como aparece en las directrices del 2010.
Justificación y evidencia
El uso de una pauta de administración intermitente de los medicamentos para la TB ha sido adoptado en algunos entornos geográficos con la intención de mejorar la adhesión al tratamiento y aminorar la carga que impone el apoyo diario al tratamiento al sistema de atención de salud. Sin embargo, no se sabía de qué manera esta administración intermitente podría modificar los resultados del tratamiento. Además de la evidencia aportada por la revisión sistemática de los esquemas de tratamiento de administración intermitente realizada en el 2009 (9), la presente revisión sistemática se actualizó con ensayos aleatorizados más recientes (13-18).
La evidencia puso de manifiesto que, al comparar la administración tres veces por semana durante todo el ciclo de tratamiento con la administración diaria durante todo el tratamiento, los pacientes tratados tres veces por semana tenían un riesgo superior de fracaso terapéutico, recaída de la enfermedad y farmacorresistencia adquirida, tanto en los casos de enfermedad farmacosensible como cuando se desconocía la sensibilidad de la cepa. En consecuencia, no debe usarse nunca la pauta de administración tres veces por semana en la fase intensiva del tratamiento.
Asimismo, al comparar la administración tres veces por semana tan solo durante la fase de continuación del tratamiento con la administración diaria en todo el ciclo de tratamiento, se observaron tasas superiores de fracaso terapéutico y recaída en los pacientes que recibieron el tratamiento tres veces por semana durante la fase de continuación. En este caso, no hubo diferencias en cuanto a las tasas de farmacorresistencia adquirida. Si se emplea una pauta de administración tres veces por semana durante la fase de continuación, es esencial asegurarse de que los pacientes no dejen de tomar ninguna de las dosis de medicamentos y que se preste apoyo al tratamiento.
En esta revisión, se examinó también el uso de una pauta de administración dos veces por semana tan solo en la fase de continuación. Con la administración dos veces por semana tan solo en la fase de continuación se presentaron tasas de fracaso terapéutico, recaída de la enfermedad y farmacorresistencia superiores a las observadas con la administración tres veces por semana en la fase de continuación solamente. En consecuencia, la pauta de administración dos veces por semana no debe usarse nunca en ninguna fase del tratamiento de la TB.
En los estudios analizados, la adhesión terapéutica no se abordó de manera adecuada para poder incluirla como resultado. Sin embargo, en la mayoría de los estudios incluidos en la revisión sistemática, con la pauta de administración intermitente se prestó apoyo al tratamiento, pero en los casos de administración diaria el apoyo al tratamiento fue variable.
Asimismo, el GED consideró que la administración intermitente tendría un efecto desfavorable sobre la equidad en salud, dado que los grupos más vulnerables recibirían un tratamiento inferior si se usara la pauta intermitente. Esto se debe a que las personas que viven en entornos con recursos más limitados tendrían un mayor riesgo de dejar de tomar dosis de medicamentos, no solo por su propia dificultad para desplazarse a un consultorio sino también por el riesgo de que hubiera episodios de desabastecimiento de los fármacos en los consultorios. Además, es posible que los pacientes con coinfección por el VIH u otras enfermedades concurrentes no absorban bien los medicamentos para la TB, de manera que, en la práctica, pueden recibir menos medicamentos de los que ingieren. Una condición para utilizar un fármaco como parte del esquema de tratamiento de la TB es que no se omita ninguna dosis de la pauta de administración intermitente tres veces por semana durante la fase de continuación, porque con ello pueden aumentar las tasas de resultados desfavorables. En consecuencia, los grupos más vulnerables corren el riesgo de dejar de tomar dosis de medicamentos o de no absorberlas bien, y la administración intermitente los pone en una situación con mayor riesgo de resultados desfavorables.
La administración intermitente también podría causar problemas a nivel nacional e internacional al conducir a la necesidad de una fabricación y envasado diferentes de los medicamentos y reducir las existencias de seguridad de los suministros de medicamentos, lo que aumentaría el riesgo de episodios de desabastecimiento de los fármacos para la TB.
En vista de los resultados de esta revisión, se recomienda a todos los países que utilicen de manera exclusiva la administración diaria, tanto durante la fase intensiva como la fase de continuación del tratamiento. Aunque se realizaron dos evaluaciones independientes de la evidencia con respecto a la administración tres veces por semana, en la fase intensiva y en la fase de continuación, las recomendaciones formuladas fueron condicionales y la certeza de la evidencia fue muy baja. Seformuló una recomendación combinada para la fase intensiva y la fase de continuación con el objeto de que su utilización resultara más cómoda a los usuarios finales.
Consideraciones relativas a los subgrupos
Esta recomendación es la misma para las personas sin infección por el VIH y las personas con esta infección.
Los datos usados en esta revisión correspondieron tan solo a pacientes con TB pulmonar farmacosensible, sin otras circunstancias especiales como reacciones adversas que pudieran requerir una modificación de la pauta de administración.
En esta revisión no se consideró de manera específica a la población infantil. Sin embargo, no hay ninguna razón factible desde el punto de vista biológico para que esta recomendación no deba aplicarse también a la población infantil. Se recomienda que todos los niños y niñas reciban una administración diaria de medicamentos para la TB durante la fase intensiva y la fase de continuación del tratamiento, por la misma razón que los adultos. Véase el documento de la OMS del 2014, Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children (19), sobre las recomendaciones de administración diaria en la población infantil con TB-DS.
Consideraciones relativas a la puesta en práctica
No hay ninguna consideración nueva en lo que respecta a la aplicación, puesto que el tratamiento diario recomendado es ya una práctica generalizada. Sin embargo, la administración intermitente se usa todavía en algunos países. En estos casos excepcionales, es probable que la aplicación de la recomendación de usar la administración diaria exclusiva durante la fase intensiva y la fase de continuación del tratamiento de la TB tenga repercusiones con respecto a la compra de los medicamentos, la capacitación de los profesionales, las modificaciones en las prácticas del programa y el apoyo a los pacientes.
Seguimiento y evaluación
No hay ninguna recomendación nueva en lo que respecta al seguimiento y la evaluación, ya que se recomienda lo que actualmente constituye la norma habitual (administración diaria de medicamentos durante la fase intensiva y la fase de continuación del tratamiento).
Recomendación 4.
En el tratamiento de pacientes con TB farmacosensible, se recomienda usar comprimidos con dosis fijas combinadas en lugar de las presentaciones de los fármacos por separado (recomendación condicional, evidencia de certeza baja).
Origen de la recomendación
Esta recomendación se propuso por primera vez en la actualización de las directrices del 2017 (véase el inventario de las recomendaciones en el anexo). La recomendación se copia sin modificaciones en este documento unificado, tal como aparece en las directrices del 2017.
Justificación y evidencia
La evidencia presentada al GED se basó en una revisión sistemática de ensayos aleatorizados realizada por Albanna et al. (20) y una revisión Cochrane reciente (21). Esta evidencia puso de manifiesto que los comprimidos de dosis fijas combinadas (DFC) no son inferiores y su eficacia es igual a la de las formulaciones de medicamentos por separado, en lo que respecta al fracaso terapéutico, la muerte, la adhesión terapéutica y los eventos adversos. El tratamiento con DFC produjo un aumento leve de la negativización de los cultivos a los dos meses; sin embargo, no hubo ninguna diferencia en las tasas de conversión de los cultivos al final del tratamiento. La satisfacción de los pacientes fue mayor en las personas que recibieron DFC. Hubo una tasa algo mayor, pero sin significación estadística, de recaída de la enfermedad y farmacorresistencia adquirida en los pacientes tratados con DFC, comparados con los pacientes tratados con las presentaciones de fármacos por separado.
La satisfacción de los pacientes con el tratamiento con DFC se consideró el factor más importante para la toma de decisiones en cuanto a esta recomendación.
Los estudios incluidos en estas revisiones no evaluaron la biodisponibilidad de los fármacos incluidos en las DFC, pero los estudios anteriores no indicaron que las formulaciones en DFC utilizadas tuviesen problemas importantes de biodisponibilidad (20). Dado que no se realizaron estudios farmacocinéticos de estas formulaciones de DFC, la biodisponibilidad de los fármacos que las componen, comparada con la de las presentaciones de los fármacos por separado, sigue siendo un aspecto importante que debe tenerse en cuenta y subraya la necesidad de adquirir DFC con biodisponibilidad demostrada (22-24). Esta esfera requiere nuevas investigaciones.
Las DFC pueden aportar beneficios a los programas al facilitar los pedidos de medicamentos, simplificar la gestión de la cadena de suministro, disminuir los episodios de desabastecimiento y facilitar la dispensación de los fármacos y la elaboración de las recetas. Las DFC también pueden aportar beneficios, sobre todo en entornos con un número alto de pacientes con TB y una cantidad limitada de profesionales de salud, puesto que reducen la necesidad de personal de atención suplementario y de capacitación en la posología y dispensación de los medicamentos, a la vez que contribuyen a disminuir la cantidad de comprimidos que tienen que tomar los pacientes. Sin embargo, se recomienda a los programas nacionales de la TB que dispongan de una cantidad de las presentaciones de los fármacos por separado, para su uso en determinadas condiciones de tratamiento. Disponer de las presentaciones de fármacos por separado sería útil en los programas nacionales de TB cuando se diseñan esquemas para la TB-MDR que incluyen algunos fármacos de primera línea (es decir, pirazinamida, EMB, isoniacida en dosis altas), cuando se suministra tratamiento preventivo y en los casos de reacciones adversas a los medicamentos, cuando estos fármacos deben reintroducirse uno por uno. El GED reconoció que la mayor satisfacción de los pacientes constituye una ventaja de las DFC con respecto a las presentaciones de los fármacos por separado.
Consideraciones relativas a los subgrupos
La reducción del número de comprimidos que resulta del uso de DFC puede ser especialmente valiosa en pacientes con enfermedades concomitantes (sobre todo la infección por el VIH) y en pacientes pediátricos (que pueden tener alguna dificultad para deglutir grandes cantidades de medicamentos).
En pacientes con algún trastorno médicos específico (p. ej., intolerancia a ciertos fármacos para la TB, disfunción hepática o renal) es probable que sea necesario un ajuste de las dosis de cada fármaco, que solo puede lograrse con el uso de las presentaciones de los fármacos por separado.
Consideraciones relativas a la puesta en práctica
No hay ninguna consideración específica en lo que respecta a la aplicación, puesto que el uso de formulaciones con DFC ya está generalizado.
Seguimiento y evaluación
No hay ninguna recomendación nueva específica sobre el seguimiento y la evaluación, puesto que el uso de ambos tipos de presentaciones de medicamentos ya está generalizado.
Recomendación 5.
En pacientes nuevos con TB pulmonar tratados con el esquema que contiene rifampicina durante todo el tratamiento, si se obtiene una baciloscopia de esputo positiva al final de la fase intensiva del tratamiento, no se recomienda prolongar esta fase (recomendación firme, evidencia de certeza alta).
Origen de la recomendación
Esta recomendación se propuso por primera vez en el 2010 y se consideró válida en la actualización de las directrices del 2017 (véase el inventario de las recomendaciones en el anexo). La recomendación se copia sin modificaciones en este documento unificado, tal como aparece en las directrices del 2010.
Justificación y evidencia
En la revisión sistemática se encontró un solo estudio pertinente (con resultados publicados en el 2012). En un estudio, aún en curso de realización (en el momento de la revisión) en Bangladesh, sobre un esquema de seis meses que comportaba rifampicina, se aleatorizaron 3775 pacientes nuevos con baciloscopia positiva, con persistencia de la positividad a los dos meses, para incorporarlos ya fuese a la rama de prolongación de un mes (prolongación de un mes de la fase intensiva) o a la rama sin prolongación (25).
Los resultados preliminares al año de seguimiento mostraron que los pacientes en el grupo de prolongación de un mes tuvieron una tasa de recaída significativamente menor (riesgo relativo: 0,37; IC de 95%: 0,21-0,66) que los pacientes en el grupo sin prolongación. Una disminución leve en los fracasos en el grupo con prolongación no alcanzó significación estadística. Dado el carácter preliminar de los resultados y el seguimiento pasivo de los pacientes, la evidencia del estudio de Bangladesh se calificó con certeza moderada.
En mil pacientes con TB con un riesgo de recaída de 7%, el estudio de Bangladesh predice que prolongar el tratamiento de 183 pacientes con baciloscopia positiva a los dos meses evitaría 16 de las 70 recaídas anticipadas. Sin embargo, para lograr esta disminución de 23% en las recaídas, se anticiparía de manera incorrecta que recaerían 158 pacientes por mil; en consecuencia, su tratamiento se prolongaría sin necesidad.
Si bien la prolongación de la rifampicina más allá de seis meses disminuye el riesgo de recaída, no hay evidencia suficiente para determinar en cuáles pacientes es más probable obtener el beneficio. En el pasado, cuando el esquema para pacientes nuevos incluía solo dos meses de rifampicina, la prolongación de la fase intensiva significaba un mes adicional de rifampicina supervisada. Este mes adicional es menos importante ahora, cuando el esquema recomendado es de seis meses de rifampicina supervisada. Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, junto con los resultados preliminares de un estudio de certeza moderada que mostró solo un beneficio modesto, se formuló una recomendación condicional de no prolongar el tratamiento, con base en una baciloscopia positiva a los dos meses.
⁷ La diferencia con respecto a los fracasos y la farmacorresistencia adquirida no alcanzó significación estadística en estos tres ensayos aleatorizados.