Recomendación 6.
Los pacientes de 12 años o más con TB pulmonar farmacosensible pueden recibir un esquema de cuatro meses de isoniacida, rifapentina, moxifloxacina y pirazinamida8 (recomendación condicional, evidencia de certeza moderada). Recomendación nueva.
Origen de la recomendación
Esta recomendación se formuló siguiendo el consejo del GED convocado en abril del 2021 con el fin de examinar los datos de un ensayo aleatorizado que evaluó la seguridad y eficacia de los esquemas de cuatro meses para el tratamiento de la TB-DS.
Justificación y evidencia
Desde el 2010, las directrices de la OMS han recomendado tratar a las personas con TB-DS con un esquema de seis meses compuesto por cuatro fármacos de primera línea, a saber: isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, en el cual la rifampicina se usa durante seis meses (2HRZE/4HR) (4). Este esquema se basa en estudios fundamentales sobre el tratamiento de la TB, realizados por el Medical Research Council del Reino Unido en la década de 1980 (5), y tiene una amplia aceptación en todo el mundo. Con su uso, cerca de 85% de los pacientes alcanza un resultado exitoso del tratamiento (1). Pese a su amplio conocimiento, seguridad y eficacia, muchos pacientes encuentran que el esquema de seis meses es difícil de completar debido a su duración. Los esquemas de tratamiento alargado plantean desafíos importantes tanto a los pacientes como a la gestión programática de la TB a escala mundial.
Desde el descubrimiento de fármacos de primera línea para la TB y el diseño de esquemas de tratamiento, se han buscado pautas más cortas y eficaces para tratar esta enfermedad. Esto ha dado lugar a diversos ensayos clínicos y otros estudios encaminados a evaluar si se puede acortar el tratamiento y conservar al mismo tiempo su gran eficacia. Algunos ensayos clínicos de fase III (es decir, REMoxTB, OFLOTUB, RIFAQUIN) no pudieron demostrar la ausencia de inferioridad de los esquemas acortados para tratar la TB-DS (13, 14, 26). En un ensayo clínico reciente de fase III (estudio TBTC 31/ACTG A5349 o S31/A5349, el “Estudio 31” en adelante) se evaluó la seguridad y eficacia de dos esquemas de cuatro meses para el tratamiento de la TB-DS (27). El Estudio 31 fue el primer y único ensayo de fase III que demostró la ausencia de inferioridad del esquema de cuatro meses para el tratamiento de la TB-DS, en comparación con el tratamiento de referencia. La revisión Cochrane dedicada9 del 2019 y la investigación bibliográfica del período 2019-2021 realizada antes del GED no lograron encontrar ningún estudio diferente del Estudio 31; por lo tanto, este fue el único ensayo clínico que aportó evidencia para esta revisión del GED.
El Estudio 31 fue un ensayo clínico internacional de ausencia de inferioridad, multicéntrico, aleatorizado, abierto con tres ramas, realizado en adolescentes y adultos (de 12 años o más) con TB-DS pulmonar con baciloscopia positiva10 y cultivo positivo (27). Los participantes en el estudio provenían de trece países. Los objetivos del estudio fueron evaluar la eficacia de: 1) un esquema que contenía rifapentina para determinar si la sustitución exclusiva de rifampicina por rifapentina permitía acortar a cuatro meses la duración del tratamiento de la TB pulmonar farmacosensible; y 2) un esquema que contenía rifapentina en el cual se sustituía además el etambutol por moxifloxacina y se continuaba la moxifloxacina durante todo el tratamiento, con el fin de determinar si se puede acortar la duración del tratamiento, en comparación con el esquema de seis meses recomendado en la actualidad, aplicando un margen de ausencia de inferioridad de 6,6 puntos porcentuales (27).
La rama de rifapentina-moxifloxacina fue la única rama que demostró ausencia de inferioridad en comparación con el esquema habitual (el esquema de tratamiento de seis meses recomendado por la OMS con rifampicina, isoniacida, pirazinamida y etambutol) y, por lo tanto, este fue el esquema que examinó el GED. Este esquema consistía en ocho semanas de isoniacida (H), rifapentina (P), moxifloxacina (M) y pirazinamida (Z) diarias, seguidas de nueve semanas de isoniacida, rifapentina y moxifloxacina diarias (2HPMZ/2HPM). La dosis de rifapentina utilizada fue 1200 mg diarios. El criterio primario de valoración de la eficacia del Estudio 31 fue la supervivencia libre de enfermedad por TB a los doce meses después de la aleatorización y el criterio primario de valoración de la seguridad fue la proporción de participantes con eventos adversos de grado 3 o superior durante el tratamiento con el esquema estudiado.
En el ensayo, 2516 pacientes de 34 centros (en Brasil, China, Estados Unidos, Haití, India, Kenia, Malawi, Perú, Sudáfrica, Tailandia, Uganda, Viet Nam y Zimbabwe) se asignaron al azar a un grupo de tratamiento. La población apta para participar según criterios microbiológicos¹¹ incluyó 791 pacientes con TB en la rama de tratamiento con rifapentina-moxifloxacina y 768 en la rama de tratamiento habitual. El GED aceptó los resultados utilizados en el Estudio 31 para análisis, usando la población apta según los criterios microbiológicos definidos en el estudio, con el fin de minimizar el sesgo, y la población del análisis de seguridad (según lo definido por el protocolo del estudio) para examinar la mortalidad por cualquier causa y los eventos adversos. La proporción de pacientes que se curaron12 fue similar en ambas ramas (84,5% en la rama de rifapentina-moxifloxacina comparada con 85,4% en la rama de tratamiento habitual, riesgo relativo (RR): 0,99; IC de 95%: 0,95-1,03). La permanencia en el tratamiento fue alta en ambas ramas, a saber: 99,7% en la rama de rifapentina-moxifloxacina y 99,0% en la rama de tratamiento habitual (RR: 1,01, IC de 95%: 1,00-1,02). Se comunicó mortalidad por cualquier causa, registrada hasta catorce días después del final del tratamiento, en 0,4% de los pacientes de la rama de rifapentina-moxifloxacina y en 0,8% en la rama de tratamiento habitual (RR: 0,42; IC de 95%: 0,11-1,61); y se observaron eventos adversos de grado 3 o superior en 18,8% de los participantes en el grupo de rifapentina-moxifloxacina, en comparación con 19,3% en el grupo de tratamiento habitual (RR: 0,97; IC de 95%: 0,76-1,24). No hubo diferencias con significación estadística en la proporción de pacientes que se curaron al comparar la rama de rifapentina-moxifloxacina con la rama de tratamiento habitual en los cuatro subgrupos que se analizaron (personas con infección por el VIH; personas con enfermedad extensa, según la extensión de la enfermedad en la radiografía de tórax; personas con diabetes; y personas con peso corporal bajo, inferior a 17,9 kg/m³). Hubo poca o ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas y los eventos adversos durante el tratamiento; se observó un ligero aumento de la permanencia en el tratamiento en la rama de rifapentina-moxifloxacina (RR: 1,01; IC de 95%: 1-1,02) y la evidencia fue incierta con respecto a la aparición de farmacorresistencia.
El GED consideró que los beneficios de un esquema acortado de cuatro meses, que fuera tan eficaz como el esquema de seis meses recomendado actualmente, justificarían la introducción del esquema acortado como una opción para tratar a los pacientes con TB-DS.
Se analizaron algunos aspectos circunstanciales, que dieron lugar a una recomendación condicional, en lugar de una recomendación firme. Los aspectos debatidos incluyeron los siguientes:
Recursos. En la actualidad, los costos relacionados con el uso de este esquema son altos y se necesitan nuevas investigaciones sobre las implicaciones en términos de recursos (p. ej., ahorros para los pacientes y el sistema de salud) y la costo-efectividad del esquema de cuatro meses. En general, 90% del costo de los medicamentos del esquema 2HPMZ/2HPM proviene del componente rifapentina.
Equidad. Los miembros del GED plantearon consideraciones de equidad a corto y largo plazo. El GED consideró que, a corto plazo, aspectos como el acceso a la rifapentina, los costos de la rifapentina y el aumento de la cantidad de comprimidos (debido a la falta de dosis fijas combinadas para el esquema de cuatro meses y el hecho de escoger una dosis de rifapentina de 1200 mg) pueden reducir la equidad. Sin embargo, a largo plazo, a medida que disminuyan los costos y aumente el acceso a la rifapentina (incluidos los comprimidos de 300 mg), se considera probable que el esquema acortado mejore la equidad en los pacientes, porque tendrán un período más corto de interacción con el sistema de salud, lo cual disminuiría los costos asociados con el tratamiento de la TB y hará que los pacientes reanuden más pronto su trabajo.
Aceptabilidad y viabilidad. Aunque los pacientes y los trabajadores de salud pueden preferir un esquema acortado, los miembros del GED expresaron su preocupación por la cantidad de comprimidos, en comparación con el esquema habitual de seis meses y la eventual necesidad de PSF para fluoroquinolonas en algunos entornos con prevalencia alta de resistencia de fondo a las fluoroquinolonas.
Consideraciones relativas a los subgrupos
Se realizaron análisis de subgrupos en cuatro grupos de pacientes con el fin de fundamentar las discusiones del GED. Los análisis de subgrupos presentados al GED incluyeron personas con infección por el VIH, personas con diabetes, personas con peso corporal bajo (índice de masa corporal <17,9 kg/ m²) y personas con enfermedad extensa en la radiografía de tórax (utilizando el umbral de más de 50% del área pulmonar afectada). Las diferencias de riesgo notificadas en estos subgrupos no alcanzaron significación estadística, al comparar el esquema acortado con el esquema de referencia vigente; sin embargo, en algunos subgrupos los números totales fueron pequeños tanto en el grupo de intervención como en el grupo testigo (personas con infección por el VIH y personas con diabetes).
En un futuro, se contará con nuevos análisis farmacocinéticos realizados por los investigadores del ensayo clínico y es posible que aporten una información más matizada sobre la exposición a los fármacos en estos grupos. Otros análisis de subgrupo que formaron parte del ensayo fueron análisis por grupo etario, sexo, presencia de cavernas en la radiografía de tórax, tamaño de la caverna, grado de la baciloscopia de esputo según la clasificación de la OMS, antecedentes de tabaquismo, el umbral de ciclos con la prueba Xpert y el lapso (en días) hasta la positivación en el sistema automatizado de cultivo líquido en tubo indicador de crecimiento micobacteriano.
Subgrupos incluidos en la recomendación
El cuadro de expertos sugirió que el esquema acortado se puede utilizar en los subgrupos de los cuales se dispuso de evidencia para la revisión (personas con infección por el VIH, diabetes, peso corporal bajo y personas con enfermedad extensa). Sin embargo, los expertos también pusieron de manifiesto que sería conveniente contar con nuevas investigaciones sobre el uso del esquema acortado en estos subgrupos.
Personas con infección por el VIH. La proporción de pacientes con infección por el VIH en la rama del esquema de intervención y la rama testigo fue de 8% y solo se incluyeron pacientes con cifras de linfocitos CD4 superiores a 100 células/mm3 . De todas las personas con infección por el VIH que participaron en el ensayo (en las tres ramas), 95,4% recibía tratamiento antirretroviral (TAR). Las personas seropositivas frente al VIH que no recibían TAR en el momento de su inclusión habían planeado iniciar TAR con efavirenz en la octava semana del estudio o antes. Un criterio de exclusión para participar en el estudio fueron las personas con infección por el VIH que tuviesen una cifra de linfocitos CD4 inferior a 100 células/mm3 en el momento de la inclusión. En general, hubo nueve pacientes que no recibieron TAR durante todo el seguimiento del ensayo en la población de análisis apta según criterios microbiológicos (4,6%); las razones para no iniciar el TAR no fueron claras.
Personas con diabetes. En el futuro se dispondrá de información adicional sobre los análisis farmacocinéticos en esta población, que podría aportar una evidencia más matizada sobre el uso del esquema de intervención y del esquema testigo en personas con diabetes.
Personas con enfermedad por TB extensa. En el ensayo se notificaba la presencia de cavernas en la radiografía de tórax, la extensión de la enfermedad en la radiografía de tórax en porcentaje y el tamaño de la caverna (ausente, inferior o superior o igual a 4 cm).
Hubo escasa o ninguna evidencia sobre el uso del esquema acortado en los pacientes con formas de TB menos graves y mínimas, como la TB de ganglios linfáticos. Sin embargo, los miembros del GED opinaron que se podía considerar el uso del esquema acortado, porque se notificaron resultados favorables con este esquema en pacientes con enfermedad extensa.
Subgrupos excluidos de la recomendación
No obstante, también hubo subgrupos para los cuales no se contó con evidencia (dado que no fueron aptos para la inclusión en el ensayo) y, en consecuencia, el uso del esquema acortado, fuera de un marco de investigación, no está indicado en estos casos. Se trata de los siguientes grupos:
- personas con un peso inferior a 40 kg;
- personas con algunas formas de TB extrapulmonar (p. ej., meningitis por TB, TB diseminada, TB osteoarticular o TB abdominal);
- personas con infección por el VIH que tienen cifras de linfocitos CD4 inferiores a 100 células/ mm³ (nota: en el ensayo no se incluyeron personas con infección por el VIH si tenían una cifra de linfocitos CD4 inferior a 100 células/mm³ y el GED expresó su preocupación sobre un riesgo mayor de recaída en este grupo [también porque este grupo tiene un riesgo mayor de TB diseminada]);
- menores de 12 años (nota: el ensayo tuvo como objetivo incluir personas de 12 años o más. El participante más joven tenía 13 años. Por lo tanto, se excluyó a la población infantil del ensayo. En la población apta según criterios microbiológicos, hubo 70 participantes menores de 20 años en la rama de rifapentina-moxifloxacina y 56 en la rama testigo); y
- las mujeres durante el embarazo, la lactancia o el puerperio (nota: las mujeres durante el embarazo y la lactancia se excluyeron del estudio debido a la incertidumbre sobre la seguridad de la rifapentina, la moxifloxacina y la pirazinamida en estos grupos; las mujeres que quedaron embarazadas mientras recibían los esquemas del estudio fueron dadas de baja del estudio y recibieron tratamiento en consonancia con el programa nacional de TB o las directrices locales; las mujeres que continuaron en el seguimiento programado del estudio se clasificaron en un grupo de esquema no relacionado con el estudio y no tuvieron las radiografías previstas en el estudio; las mujeres que quedaron embarazadas durante el seguimiento del estudio [pero no durante la fase de tratamiento] continuaron el seguimiento programado del estudio y no tuvieron las radiografías del estudio; en todos los casos, es decir, un embarazo durante el tratamiento o durante el seguimiento, el resultado del embarazo se notificó en los formularios del estudio).
Consideraciones relativas a la puesta en práctica
El GED examinó varias consideraciones relativas a la puesta en práctica. Entre ellas figuraban las siguientes:
Pruebas de sensibilidad a los fármacos. El grupo estuvo de acuerdo en que los programas nacionales de TB deberían esforzarse por realizar PSF a todos los pacientes. También reconoció que esto no siempre es posible, pero que se dispone de PSF rápidas para medicamentos clave, incluida la rifampicina, la isoniacida y las fluoroquinolonas y se están difundiendo con un ritmo acelerado. La OMS recomienda realizar una prueba genotípica rápida para la TB y la resistencia a la rifampicina como prueba inicial de la TB y, si la misma muestra de esputo se puede analizar para determinar la sensibilidad a las fluoroquinolonas y la isoniacida, esto facilitaría la asignación del esquema más eficaz. Es claro que esta actitud tendría implicaciones en cuanto a la logística, la carga de trabajo de laboratorio y los costos. Al ponderar la situación ideal de contar con PSF universales con la realidad, el grupo de expertos consideró que, si bien es deseable, la PSF para las fluoroquinolonas no sería esencial cuando se realiza una prueba de diagnóstico molecular rápido recomendada por la OMS para detectar la resistencia a la rifampicina en los pacientes con TB. La resistencia a las fluoroquinolonas en los pacientes nuevos con TB-DS puede alcanzar hasta un 15% (1), pero es notablemente inferior en la mayoría de los entornos (28-32). En los países con prevalencia alta de resistencia a las fluoroquinolonas en los pacientes nuevos, se recomienda firmemente la PSF para las fluoroquinolonas antes de iniciar el tratamiento.
Tratamiento directamente observado. Los pacientes en el ensayo clínico recibieron tratamiento diario con observación directa al menos cinco días a la semana. Sin embargo, esto puede no ser posible en el marco programático. El tratamiento directamente observado puede ser importante, dada la gran cantidad de comprimidos y la falta de una presentación con dosis fijas combinadas, y también como medida de prevención de una eventual amplificación de la farmacorresistencia. Las recomendaciones vigentes de la OMS respaldan el uso del tratamiento directamente observado y también otras formas de apoyo al paciente y, en general, aunque este esquema es de cuatro meses y más corto que el tratamiento habitual actual, el apoyo al paciente sigue siendo un elemento importante de la programación en materia de TB.
Cantidad de comprimidos. En la actualidad, la cantidad total de comprimidos será mayor en los pacientes que recibirán este esquema de cuatro meses,13 porque no existe un comprimido de dosis fijas combinadas para el esquema y la dosis de rifapentina es alta (1200 mg). Esto puede modificar la aceptabilidad de los pacientes por ahora; sin embargo, la situación puede cambiar en el futuro a medida que mejore la adopción de este esquema y aumente la demanda tanto de este como de los fármacos que lo componen. Una mayor disponibilidad de la presentación de rifapentina de 300 mg¹⁴ disminuiría la cantidad de comprimidos y facilitaría la aplicación de este nuevo esquema, hasta que esté disponible el comprimido de DFC.
Costo de los medicamentos. El costo actual del esquema acortado es considerablemente más alto¹⁵ que el esquema habitual, sobre todo debido a la inclusión de rifapentina. De nuevo, esta situación puede cambiar en el futuro a medida que mejore la adopción del esquema y aumente la demanda tanto de este como de los medicamentos que lo componen.
La administración del esquema acortado con los alimentos puede plantear dificultades en algunos entornos. En el ensayo clínico, se administró una dosis fija de 1200 mg de rifapentina cada día, con los alimentos. Esta actitud se fundamentó en:1) la demostración de la seguridad de la rifapentina de 1200 mg en ensayos de fase I y fase II; 2) la demostración de que el peso corporal no afecta de manera significativa la eliminación de la rifapentina; 3) el reconocimiento de un efecto de aumento de la absorción de rifapentina por los alimentos (33); y 4) el hecho de que la modelización prevé que la exposición diana para la rifapentina (área bajo la curva [ABC] cercana a 500-600 μg·h/l) se puede lograr con esta estrategia [véase el anexo complementario de la referencia 13]).
Como se describe en el plan de análisis estadístico del ensayo clínico, la modelización farmacocinética y farmacodinámica predecía que una dosis de rifapentina de 1200 mg sin alimentos tendría una ABC casi igual a la de una dosis de rifapentina de 900 mg tomada con una comida de contenido muy alto en grasas. Dado que el ABC diana de la rifapentina se sitúa en algún punto entre la que se obtiene con una comida de contenido muy alto en grasas y una dosis de rifapentina de 900 a 1200 mg, la estrategia propuesta fue una dosis de rifapentina de 1200 mg con un requisito moderado de alimentos. El razonamiento fue que una comida con contenido muy alto en grasas puede no ser factible en las condiciones del ensayo o de la atención habitual de la TB, pero la administración con los alimentos puede ser viable.
La capacitación de los trabajadores de salud fue otra consideración relacionada con la aplicación que examinó el grupo de expertos. Al introducir el esquema acortado en un entorno programático, será necesario impartir capacitación. Sin embargo, este es un requisito de toda intervención programática nueva y la capacidad de acortar el tratamiento, con la posibilidad de tratar a más pacientes, puede compensar la inversión en la capacitación inicial.
Otra consideración relacionada con la aplicación se refería a la elección del esquema para tratar la TB-DS. El GED consideró que, al escoger entre el esquema acortado de cuatro meses o el esquema de seis meses, los médicos deben tener en cuenta los criterios de aptitud para recibir el esquema y la preferencia del paciente, además de factores locales como la disponibilidad de rifapentina.
Seguimiento y evaluación
Las orientaciones vigentes sobre el seguimiento de la respuesta al tratamiento de la TB-DS no cambian. El GED no recomendó una vigilancia inicial del electrocardiograma (ECG) en las personas que reciben el tratamiento acortado (a menos que exista una indicación clínica) y el seguimiento de laboratorio, como las pruebas de función hepática, seguiría siendo el mismo con ambos esquemas. En algunos países, puede haber requisitos diferentes de seguimiento de la función hepática debido al “recuadro de advertencia especial” para la moxifloxacina y deben cumplirse según las políticas del país
Recomendación 7.
En la población infantil y adolescente de 3 meses a 16 años con una forma de TB que no sea grave (sin sospecha ni indicios de TB‑RR/MDR), debe usarse un esquema de tratamiento de cuatro meses (2HRZ[E]/2HR) (recomendación firme, evidencia de certeza moderada). Recomendación nueva.
Observaciones
- La TB que no es grave se define como una TB de ganglios linfáticos periféricos; TB de ganglios linfáticos intratorácicos sin obstrucción de las vías respiratorias; derrame pleural por TB sin complicación o enfermedad pulmonar paucibacilar, sin cavernas, confinada a un lóbulo pulmonar y sin aspecto miliar.
- La población infantil y adolescente que no reúne los criterios de un episodio de TB que no es grave debe recibir el esquema de tratamiento habitual de seis meses (2HRZ[E]/4HR) o los esquemas de tratamiento recomendados para las formas graves de TB extrapulmonar.
- Se recomienda el uso de etambutol en los dos primeros meses de tratamiento en los entornos con prevalencia alta de infección por el VIH¹⁶ o de resistencia a la isoniacida.¹⁷
Origen de la recomendación
Esta recomendación se ha elaborado de acuerdo con las opiniones del Grupo de Elaboración de Directrices convocado por el Programa Mundial de la OMS sobre TB en mayo y junio del 2021 acerca del tratamiento de la TB en la población infantil y adolescente. La recomendación también figura en el módulo de directrices unificadas sobre el tratamiento de la TB en la población infantil y adolescente.
Justificación y evidencia
La mayor parte de la población infantil con TB tiene formas menos graves de la enfermedad que la población adulta. Los esquemas de tratamiento que son más cortos que los esquemas para adultos pueden ser eficaces para tratar a la población infantil con TB; sin embargo, hasta la fecha no se cuenta con una evidencia firme que lo corrobore. Los esquemas acortados de tratamiento pueden tener costos más bajos para las familias y los servicios de salud, y es posible que su toxicidad sea menor, que tengan menos riesgo de interacciones medicamentosas en la población infantil con infección por el VIH y menos problemas con la adhesión al tratamiento. Los esquemas acortados de tratamiento, seguros y eficaces para la población infantil con TB tanto farmacosensible como TB-DR aportan beneficios a los pacientes y sus familias y son una intervención clave para alcanzar los objetivos de la Estrategia Fin de la TB de la OMS y los objetivos relacionados con la población infantil definidos en la Reunión de Alto Nivel sobre TB de la Asamblea General de las Naciones Unidas en el 2018. La evidencia nueva de un ensayo clínico completado recientemente sobre el tratamiento acortado de la TB farmacosensible en la población infantil y adolescente abrió el camino a recomendaciones nuevas sobre los esquemas acortados para este grupo.
El ensayo clínico SHINE (sigla del inglés por Shorter Treatment for Minimal Tuberculosis in Children) fue el primer y único ensayo de envergadura de fase III que evaluaba la duración del tratamiento de la TB en la población infantil con una forma de TB farmacosensible que no es grave. Por consiguiente, se utilizó la evidencia de este ensayo clínico en lugar de una revisión sistemática para responder a esta pregunta PICO (34). El estudio SHINE fue un ensayo de ausencia de inferioridad, multicéntrico aleatorizado, sin enmascaramiento, de diseño en grupos paralelos, con dos ramas, que comparó la duración del tratamiento de cuatro meses (16 semanas) con la duración habitual de seis meses (24 semanas) en menores de 16 años de edad con una forma sintomática de TB que no era grave. Los menores de 16 años recibieron tratamiento con rifampicina, isoniacida, pirazinamida, con o sin etambutol, utilizando las dosis recomendadas por la OMS, apropiadas para la administración pediátrica (35).
Pregunta PICO. En la población infantil y adolescente con formas de TB que no son graves, ¿debería usarse un esquema de intervención de cuatro meses en lugar del esquema habitual de seis meses que se ajusta a las directrices de la OMS?
Evidencia. En el ensayo clínico SHINE, el criterio principal para la eficacia fue un resultado compuesto de fracaso del tratamiento (incluida una prolongación del tratamiento más allá del reemplazo de las dosis omitidas, modificaciones o reinicio de los medicamentos del tratamiento de la TB debido a un presunto fracaso terapéutico), pérdida en el seguimiento durante el tratamiento, recaída de la TB o muerte a las 72 semanas (a partir de la aleatorización), excluyendo a los pacientes que no alcanzaron las 16 semanas de seguimiento (modificación de la población de análisis por intención de tratar). El margen para la ausencia de inferioridad del criterio principal de eficacia fue 6%. El principal resultado de seguridad fueron los eventos adversos de grado 3 a 5 registrados durante el tratamiento de la TB.
En el ensayo clínico SHINE, la definición de una forma de TB que no es grave era: TB de ganglios linfáticos periféricos o TB respiratoria (incluida la enfermedad de ganglios linfáticos intratorácicos no complicada) confinada a un lóbulo, sin cavernas, sin obstrucción notable de las vías respiratorias, derrame pleural no complicado y sin aspecto de TB miliar.
Los criterios de inclusión del estudio SHINE fueron: menores de 16 años; peso igual o superior a 3 kg; ausencia de farmacorresistencia conocida; forma sintomática de TB que no es grave; baciloscopia negativa del aspirado gástrico u otra muestra respiratoria (se aceptaba un resultado positivo de la prueba Xpert® MTB/RIF, sensible a la rifampicina);18 decisión del médico de tratar con un esquema habitual de primera línea; no haber recibido tratamiento por TB en los dos años anteriores; y estado conocido frente al VIH (positivo o negativo). Los criterios de exclusión del ensayo clínico fueron: baciloscopia positiva en muestra respiratoria (se aceptaba una muestra de ganglios linfáticos periféricos con frotis positivo); parto prematuro (menos de 37 semanas) y menores de 3 meses; TB miliar, TB vertebral, meningitis por TB, TB osteoarticular, TB abdominal, TB congénita; enfermedad preexistente diferente de TB que pudiese deteriorar la respuesta o la evaluación del tratamiento (como hepatopatía, nefropatía, neuropatía periférica o cavernas); toda contraindicación conocida a los fármacos de la TB; contacto conocido con un caso original adulto de TB farmacorresistente (incluida la TB monorresistente); niño o niña con farmacorresistencia conocida; enfermedad grave; y embarazo.
Se incluyeron en el estudio 1204 niños y niñas entre julio del 2016 y julio del 2018. La mediana de edad de los participantes fue 3,5 años (intervalo de 2 meses a 15 años), 52% era de sexo masculino, 11% tenía infección por el VIH y 14% presentaba TB confirmada bacteriológicamente. La permanencia en el ensayo clínico a las 72 semanas fue de 95% y la adhesión al tratamiento asignado de la TB fue de 94%.¹⁹ Dieciséis participantes en la rama de 16 semanas (2,8%) contra 18 en la rama de 24 semanas (3,1%) alcanzaron el criterio principal para la eficacia (fracaso del tratamiento), con una diferencia no ajustada de -0,3% (IC de 95%: de-2,3 a 1,6). Se notificó éxito del tratamiento en 97,1% de los participantes que recibieron el esquema de 16 semanas, contra 96,9% de los que recibieron el esquema de 24 semanas (riesgo relativo [RR]: 1,00; IC de 95%: 0,98-1,02). La ausencia de inferioridad del esquema de 16 semanas fue constante en todos los análisis de intención por tratar, por protocolo y los análisis secundarios principales. Esto incluyó restringir el análisis a los 958 participantes (80%) que el comité de revisión de resultados definió de manera independiente que tenían TB al inicio del ensayo clínico. En la rama de 16 semanas, 7,8% de los participantes presentó un evento adverso de grado 3 a 5 en comparación con 8,0% en la rama de 24 semanas (RR: 0,98; IC de 95%: 0,67-1,44). Hubo 115 eventos adversos de grado 3 o más durante el tratamiento en 95 participantes (8%), 47 (8%) en la rama de 16 semanas y 48 (8%) en la rama de 24 semanas; los eventos más frecuentes fueron la neumonía u otras infecciones torácicas (29 [25%]) o los eventos relacionados con el hígado (11 [10%]) en ambas ramas. Se presentaron 17 eventos adversos de grado 3 o 4 (considerados posible, probable o definitivamente) relacionados con los fármacos del estudio, incluidas once reacciones hepáticas; todas las reacciones adversas, excepto tres, ocurrieron durante las primeras ocho semanas de tratamiento.
Consideraciones del GED. El GED juzgó que, si bien los efectos previstos asociados con esta pregunta PICO están relacionados con los resultados del tratamiento, también es importante y deseable acortar su duración (ya que un tratamiento acortado podría facilitar el tratamiento a los pacientes y cuidadores y reducir el costo para las familias y el sistema de salud). El grupo analizó que, dado que el ensayo clínico SHINE era un estudio de ausencia de inferioridad, el estudio buscaba detectar que no hubiera ninguna diferencia con respecto a los resultados desfavorables en ambas ramas. Por consiguiente, tanto los efectos deseables como los indeseables fueron juzgados por la mayoría de los miembros del GED como insignificantes. Puesto que en el estudio se demostró la ausencia de inferioridad del esquema de cuatro meses, se consideró que el balance de los efectos no estaría en favor de la duración más corta del tratamiento ni de la más larga. Sin embargo, el cuadro de expertos señaló que la duración del tratamiento es un elemento primordial, que se examinó más a fondo con respecto a aspectos como el costo, la aceptabilidad y la viabilidad.
Según el GED, también cabe suponer que una duración más corta del tratamiento reduciría los costos tanto para el sistema de salud como para los pacientes con TB y sus familias. En última instancia, el grupo estuvo de acuerdo con un “ahorro moderado” pese a las diferentes opiniones sobre su magnitud. El grupo juzgó que, con una duración más corta del tratamiento, era probable que aumentara la equidad. Pese a que no hubo evidencia directa sobre la aceptabilidad, el GED consideró que el esquema acortado era aceptable para las partes interesadas.
Además, el GED opinó que, en ausencia de exposición a la TB-DR, el acceso a la radiografía de tórax ayudaría a diferenciar las formas graves y no graves de la enfermedad. Sin embargo, también reconoció que, en los niveles inferiores del sistema de salud, a menudo este acceso es limitado o es insuficiente la calidad de la radiografía y la capacidad de interpretación, lo cual puede tener un impacto en la equidad. Por lo tanto, se consideró que la viabilidad variaba en función del entorno. El grupo señaló que es de vital importancia definir con claridad una enfermedad “que no es grave” y que se aliente a los PNT a que amplíen el acceso a las radiografías de tórax de buena calidad e impartan capacitación a los prestadores de atención en materia de interpretación. En general, el GED juzgó que siempre y cuando la gravedad de la enfermedad por TB en la población infantil se pueda determinar de manera adecuada en las condiciones programáticas, la ejecución de un esquema de cuatro meses es sumamente factible.
Consideraciones relativas a los subgrupos
Población infantil con TB de los ganglios linfáticos periféricos. Aunque el número de pacientes pediátricos con TB de los ganglios linfáticos periféricos en el estudio SHINE fue pequeño (n = 19 en la rama de 16 semanas y n = 21 en la rama de 24 semanas), no hubo diferencia en la proporción de resultados desfavorables entre las ramas. En este ensayo clínico también se observó que 16 semanas de tratamiento no fueron inferiores comparadas con 24 semanas en los participantes que presentaban tanto enfermedad de los ganglios linfáticos periféricos como afectación pulmonar (n = 182 en la rama de dieciséis semanas y n = 171 en la rama de veinticuatro semanas). Estos resultados pueden tranquilizar a los médicos con respecto a una respuesta clínica aparentemente tardía al tratamiento de la TB, que se observa con frecuencia en la población infantil con TB de los ganglios linfáticos periféricos (en quienes las adenomegalias persisten incluso después del tratamiento).
Población infantil y adolescente con infección por el VIH. La población infantil y adolescente con infección por el VIH era apta para participar en el estudio SHINE; se escogieron 65 (11%) en la rama de 16 semanas y 62 (10%) en la rama de 24 semanas. De estos participantes, en el momento de la inscripción, 49% de la rama de 16 semanas recibía TAR y 43% de la rama de 24 semanas. En ambas ramas, 20% tenía cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200 células/mm3 . La enfermedad por el VIH se clasificó como grave en 51% de los participantes en la rama de 16 semanas y en 63% de la rama de 24 semanas, según la clasificación inmunológica de la OMS de la infección por el VIH confirmada (36). En este subgrupo, el esquema de 16 semanas no fue inferior al esquema de 24 semanas, pese a un amplio intervalo de confianza de 95% para la diferencia del riesgo (diferencia de riesgo -4,3; IC de 95%: de-14,9 a 6,2). En vista de la evidencia limitada, los médicos pueden decidir tratar durante cuatro meses a la población infantil y adolescente con infección por el VIH que presenta una forma de TB que no es grave, dependiendo del grado de inmunodepresión y su situación con respecto al TAR, así como de la presencia de otras infecciones oportunistas. Será necesario supervisar de cerca a estos pacientes, en especial a los cuatro meses de tratamiento, y prolongarlo hasta seis meses si la mejoría es insuficiente.
Población infantil con desnutrición aguda grave. En el ensayo clínico SHINE, se definió la desnutrición aguda grave como la puntuación Z de peso para la estatura por debajo de -3 desviaciones estándar o el perímetro braquial inferior a 115 mm (37). En la rama de 16 semanas se incluyeron 30 participantes (5%) con desnutrición aguda grave y 33 (5%) en la rama de 24 semanas. Por lo tanto, en estos participantes no se realizó ningún análisis independiente por subgrupos. Ante la evidencia insuficiente con respecto a este subgrupo y dado que la desnutrición aguda grave se define como un signo de alerta, la población infantil con este tipo de desnutrición y una forma de TB que no es grave debe recibir de preferencia seis meses de tratamiento de la TB.
Lactantes menores de 3 meses o con un peso inferior a 3 kg. Los lactantes menores de 3 meses y los lactantes con un peso inferior a 3 kg (incluidos los prematuros [menos de 37 semanas]) no cumplían los criterios de inclusión en el ensayo clínico SHINE. Tras una convocatoria para presentar datos, no se recibieron datos nuevos sobre el tratamiento de la TB congénita ni de lactantes muy pequeños (de 0 a 3 meses) con enfermedad por TB. Por lo tanto, los lactantes de 0 a 3 meses con TB pulmonar presuntiva o confirmada o linfadenitis periférica por TB deben tratarse sin demora con el esquema de seis meses (2HRZ[E]/4HR), según la recomendación existente en el documento Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children (segunda edición) [19]. El tratamiento puede precisar un ajuste de la dosis para conciliar el efecto de la edad y la posible toxicidad en los lactantes menores. La decisión de ajustar las dosis debe ser tomada por un médico con experiencia en el manejo de la TB pediátrica.
Población infantil tratada por TB en los últimos dos años. Dado el mayor riesgo de fracaso terapéutico y farmacorresistencia, la población infantil y adolescente que había recibido tratamiento por TB en los dos años anteriores no se consideró apta para participar en el estudio SHINE; este subgrupo debe tratarse con el esquema de seis meses (2HRZ[E]/4HR).
Consideraciones relativas a la puesta en práctica
Valoración de la gravedad de la enfermedad. Se reconoció que la factibilidad de valorar la gravedad de la enfermedad por TB, sobre todo en los entornos sin acceso a la radiografía de tórax o capacidad insuficiente para interpretarla y sin las pruebas de diagnóstico recomendadas por la OMS, es un aspecto importante en materia de ejecución. El GED reconoció la radiografía de tórax como una herramienta primordial en la valoración de la gravedad de la enfermedad intratorácica. Como se indica en las observaciones de la recomendación, la enfermedad intratorácica o TB pulmonar que no es grave se refiere a: la TB de ganglios linfáticos intratorácicos sin obstrucción de las vías respiratorias; derrame pleural por TB sin complicación o enfermedad paucibacilar, sin cavernas, confinada a un lóbulo pulmonar y sin aspecto miliar. La enfermedad extensa o avanzada en los menores de 15 años se suele definir por la presencia de cavernas o enfermedad bilateral en la radiografía de tórax (38). Se alienta a los PNT a que amplíen el acceso a las radiografías de tórax de buena calidad e impartan capacitación a los prestadores de atención de salud en materia de interpretación. Los gastos de bolsillo que origina la radiografía de tórax plantean un obstáculo posible al diagnóstico de la TB y al acceso a un esquema acortado de tratamiento dirigido a la población infantil y de adolescentes jóvenes que reúnen las condiciones para recibirlo. En el ensayo clínico SHINE, se consideró que la población infantil con un resultado Xpert® MTB/RIF positivo, pero baciloscopia negativa del esputo, reunía los criterios de inclusión. Los 85 pacientes pediátricos (7%) con resultado positivo de la prueba Xpert® MTB/RIF (45 en la rama de cuatro meses y 40 en la rama de seis meses), obtuvieron resultados semicuantitativos muy bajos o bajos en esta prueba.
En el Manual operativo sobre el manejo de la tuberculosis en la población infantil y adolescente se proporciona orientación detallada sobre la aplicación, teniendo en cuenta las diferencias en el sistema de salud y las circunstancias nacionales, incluida la disponibilidad de herramientas para hacer el diagnóstico y valorar la gravedad de la enfermedad. Si bien el acceso a la radiografía de tórax es un aspecto importante de la ejecución, no debería constituir un obstáculo para que la población infantil y adolescente se beneficie del esquema acortado en los entornos con menos recursos. Las directrices de ejecución en el manual operativo abordan los criterios para apreciar la gravedad de la enfermedad, que incluyen los criterios clínicos cuando no se cuenta con la radiografía de tórax o las pruebas de diagnóstico rápido u otras pruebas bacteriológicas, con el fin de determinar la aptitud para recibir el esquema acortado. La población infantil que obtiene resultados positivos con trazas en la prueba Xpert® MTB/RIF o muy bajos o bajos en la prueba Ultra, y cumple con los criterios radiográficos o clínicos de una forma de TB que no es grave, se puede tratar con el esquema de cuatro meses.
Continuidad evolutiva entre la infección por TB y la enfermedad por TB. Otro aspecto de la aplicación que debe tenerse en cuenta es el concepto de que existe una secuencia continua entre la infección por TB y las formas no graves y más graves de enfermedad por TB en la población infantil. Los esquemas acortados de tratamiento para la TB farmacosensible son ahora muy semejantes a los esquemas acortados recomendados recientemente para el tratamiento de la infección por TB, en lo que se refiere a su duración y composición, en especial el esquema que consiste en tres meses de isoniacida y rifampicina diarias (3HR) (39). Esto significa que hacer un diagnóstico de enfermedad por TB que no es grave en un paciente pediátrico, cuando en realidad se trata de una infección por TB, puede no tener consecuencias de gravedad.
Investigación de contactos. Otra consideración relativa a la puesta en práctica es la ampliación de las estrategias de investigación de contactos, que pueden mejorar el reconocimiento temprano de la población infantil con una forma de TB que no es grave; esta población puede beneficiarse con el esquema de cuatro meses.
Uso de etambutol en la fase intensiva del tratamiento. La población infantil y de adolescentes jóvenes con una forma de TB que no es grave, que vive en entornos con prevalencia baja, ya sea de infección por el VIH o de resistencia a la isoniacida, y con un estado seronegativo frente al VIH, puede recibir tratamiento con un esquema de tres medicamentos (HRZ) durante dos meses, seguidos de dos meses con HR. La población infantil y de adolescentes jóvenes con una forma de TB que no es grave, que vive en entornos con prevalencia alta, ya sea de infección por el VIH,²⁰ de resistencia a la isoniacida²¹ o ambas, debe recibir tratamiento con HRZE durante dos meses, seguidos de HR durante dos meses. En el ensayo clínico SHINE, el etambutol se utilizó según estas recomendaciones, en consonancia con las directrices nacionales y todos los pacientes con infección por el VIH recibieron etambutol como parte del tratamiento. Para el esquema de seis meses que se utiliza en las formas más graves de TB, se recomienda agregar etambutol a la pauta de tratamiento (es decir, 4HRZE/2HR).
Presentaciones adaptadas a los pacientes pediátricos. Se alienta a los PNT a que den prioridad al uso de presentaciones en dosis fijas combinadas (DFC) aptas para el tratamiento de la TB en los pacientes pediátricos con un peso corporal hasta de 25 kg, por ejemplo: 3-DFC HRZ 50/75/150 mg con o sin adición de etambutol dispersable y 2-DFC HR 50/75 mg (disponible en el Servicio Farmacéutico Mundial [GDF] de la Alianza Alto a la TB). El fortalecimiento de la capacidad de los trabajadores de salud en todos los niveles del sistema en materia de enfoques diagnósticos (incluidos los algoritmos de decisión sobre el tratamiento), los criterios de aptitud para recibir el esquema de cuatro meses y la supervisión de los pacientes que reciben tratamiento de primera línea para la TB también serán factores fundamentales para una aplicación eficaz del esquema acortado.
Tratamiento de la TB pulmonar grave en la población infantil y de adolescentes jóvenes. La población infantil y de adolescentes jóvenes con formas de TB pulmonar que no reúnen las condiciones para recibir el esquema de cuatro meses deben recibir tratamiento con un esquema habitual de seis meses que incluya un cuarto fármaco (etambutol) en la fase intensiva (como 2HRZE/4HR).
Opciones de tratamiento para adolescentes a partir de los 12 años de edad. Otra consideración relativa a la ejecución es que los pacientes con TB, de 12 años o más, se pueden beneficiar con el esquema de cuatro meses que incluye isoniacida, rifapentina, moxifloxacina y pirazinamida (HPMZ), que es ahora una recomendación condicional de la OMS (véase la recomendación 6 en el presente documento). Por consiguiente, hay tres opciones de tratamiento para adolescentes entre 12 y 16 años: el esquema HPMZ de cuatro meses, el esquema 2HRZ(E)/2HR de cuatro meses y el esquema habitual de seis meses 2HRZ(E)/4HR. En el ensayo clínico SHINE no se incluyeron adolescentes de 16 años en adelante; por consiguiente, tienen dos opciones: el esquema HPMZ de cuatro meses y el esquema habitual 2HRZE/4HR de seis meses.
La elección de un esquema apropiado para este grupo etario dependerá de factores clínicos (como la presencia de una enfermedad grave o de infección por el VIH, la situación con respecto al TAR y la cifra de linfocitos CD4), así como de factores circunstanciales (incluida la disponibilidad del esquema HPMZ en el país).
Los requisitos de seguimiento clínico del esquema acortado siguen siendo iguales a los de la pauta de seis meses y los resultados del tratamiento se determinan al final del esquema de cuatro meses.
Si no hay una mejoría clínica suficiente después de completar el esquema de cuatro meses, el médico puede decidir prolongar el tratamiento hasta seis meses y al mismo tiempo considerar otros diagnósticos posibles, incluida la TB-DR.
El seguimiento para detectar posibles recaídas es una prioridad con los esquemas acortados, en especial cuando se introducen en entornos programáticos. Por consiguiente, es importante el seguimiento de la población infantil y de adolescentes jóvenes hasta doce meses después de la finalización del esquema de cuatro meses.
⁸ Dos meses de isoniacida, rifapentina, moxifloxacina y pirazinamida, seguidos de dos meses de isoniacida, rifapentina y moxifloxacina.
⁹ Grace AG, Mittal A, Jain S, Tripathy JP, Satyanarayana S, Tharyan P at al. Shortened treatment regimens versus the standard regimen for drug-sensitive pulmonary tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev. 2019;(12):CD012918. doi: 10.1002/14651858.CD012918.pub2.
¹⁰ Baciloscopia positiva en el examen microscópico o frotis positivo para M. tuberculosis mediante GeneXpert MTB/RIF® (“Xpert”, Cepheid Inc., Sunnyvale, California) con resultado semicuantitativo “medio” o “alto”.
¹¹ La población apta según criterios microbiológicos excluye a las personas con resistencia a fármacos utilizados en el tratamiento; las personas sin un resultado positivo del cultivo inicial para TB y otras personas que no se consideraron aptas para participar en el ensayo clínico. La elección de una población apta según criterios microbiológicos para los análisis minimiza la posibilidad de subestimar el efecto de la rifapentina-moxifloxacina en vista del diseño de ausencia de inferioridad del ensayo clínico.
¹² El resultado denominado “cura” o “favorable” en el Estudio 31, se escogió ya que fue priorizado por el GED. La definición del resultado favorable se describe en el protocolo del Estudio 31 y en los cuadros de la evidencia a las decisiones para esta revisión del GED
¹³ Según las estimaciones del Servicio Farmacéutico Mundial para un peso promedio de 55-70 kg: 1358 comprimidos, en comparación con 728, para el curso completo de tratamiento.
¹⁴ Rifapentina 150 mg y 300 mg están incluidos en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS: lista 22 (2021). Véase: https:// apps.who.int/iris/handle/10665/345533 (consultado el 28 de febrero del 2021).
¹⁵ Cerca de cinco veces (de US$ 225 a US$ 233 contra US$ 343), según las estimaciones actuales utilizando precios promedio ponderados del Servicio Farmacéutico Mundial.
16 Definidos como países, unidades administrativas subnacionales o establecimientos escogidos donde la prevalencia de infección por el VIH en embarazadas adultas es ≥1% o en pacientes con TB es ≥5%, en el documento Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children (segunda edición) del 2014.
17 La OMS no pretende fijar umbrales para los niveles bajos, moderados o altos de prevalencia de resistencia a la isoniacida. Los PNT determinarán las definiciones para sus propios países.
18 En el ensayo clínico SHINE, los participantes con resultados Xpert® MTB/RIF tuvieron resultados semicuantitativos bajos o muy bajos o un resultado negativo. En este estudio no se utilizó la prueba Xpert Ultra.
19 En el ensayo clínico SHINE, se definió la adhesión como la proporción de participantes que recibió una cantidad adecuada de tratamiento (tal como se definía en el plan de análisis estadístico tanto para los esquemas de intervención como para los esquemas de referencia; en general, se utilizó un límite de 80% de las dosis asignadas, en un período determinado desde el inicio de cada fase del tratamiento (es decir, la fase intensiva comparada con la fase de continuación).
20 Este nivel de resistencia se definió como los países, las unidades administrativas subnacionales o los establecimientos seleccionados donde la prevalencia de infección por el VIH en embarazadas adultas es de ≥1% o en los pacientes con TB es de ≥5% en el documento Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children (segunda edición) del 2014.
21 La OMS no pretende fijar umbrales para los niveles bajos, moderados o altos de prevalencia de resistencia a la isoniacida; en cambio, los PNT determinarán las definiciones para sus propios países.