TB-RR/MDR sola o con resistencia adicional
Se usa un esquema alargado cuando no se puede utilizar un esquema acortado; la probabilidad de que sea eficaz es mayor si su composición se basa en información fiable sobre la sensibilidad a los fármacos. El diseño de los esquemas alargados para pacientes con TB-RR/MDR que tienen una resistencia adicional sigue una lógica similar a la utilizada para otros pacientes con TB-RR/MDR. Antes de iniciar el tratamiento de la TB-MDR, todos los pacientes con TB-RR/MDR deben someterse a pruebas para detectar la resistencia a las fluoroquinolonas. Si se plantea emplear la amikacina en el esquema, entonces se deben realizar pruebas rápidas de sensibilidad a los medicamentos inyectables de segunda línea. Otras pruebas que pueden ser útiles para fundamentar la elección y la composición del esquema son las que permiten determinar la resistencia a fármacos como la bedaquilina, el delamanid, el linezolid y la pirazinamida, así como los patrones de mutaciones asociadas frecuentemente con la resistencia a la isoniacida y a la etionamida o la protionamida. En muchos entornos, las pruebas de sensibilidad a fármacos para otros medicamentos que se usan frecuentemente en el tratamiento de la TB-MDR no suelen ser lo bastante fiables para guiar la composición de los esquemas. Por ello, pueden ser necesarios otros elementos para determinar la probabilidad de eficacia (véase la sección 3.5). Los PNT deben contar con la capacidad necesaria para llevar a cabo las pruebas de sensibilidad a fármacos, o para reforzarla rápidamente, y se debe hacer todo lo posible para garantizar el acceso a las pruebas moleculares rápidas aprobadas. Hasta que se disponga de la capacidad para realizar pruebas de sensibilidad a fármacos de segunda línea —para la bedaquilina, el linezolid y la clofazimina—, es posible que las decisiones respecto al tratamiento deban basarse en la probabilidad de resistencia a los medicamentos, tomando como base los antecedentes clínicos de cada paciente y los datos de vigilancia del país o de la región.
El análisis para las tres preguntas PICO relativas a la duración del tratamiento no mostró, en general, diferencias por lo que respecta al fracaso del tratamiento o la recaída cuando se comparó a los pacientes con TB-MDR con o sin una resistencia adicional a los medicamentos de segunda línea, incluidos los pacientes con resistencia adicional a las fluoroquinolonas y a medicamentos inyectables. La recomendación 3.17 no es pertinente en los pacientes con resistencia a la amikacina y la estreptomicina. Es posible que la duración del tratamiento deba ser superior a 20 meses en total en los casos de TB-RR/MDR con patrones de resistencia adicional, en función de la respuesta clínica al tratamiento.
TB resistente a la rifampicina
Un paciente (pediátrico o adulto) que no presente resistencia a la isoniacida debe recibir tratamiento con un esquema recomendado contra la TB-MDR, ya sea un esquema alargado contra la TB-MDR al que se agregue isoniacida, o bien un esquema acortado contra la TB-MDR en los pacientes que cumplan los requisitos (véanse también las secciones 1 and 2). Aunque la isoniacida en dosis altas no está incluida en los grupos A-C, dado que es raro utilizarla en los esquemas alargados contemporáneos para la población adulta con TB-RR/MDR, todavía puede emplearse en pacientes con sensibilidad confirmada o en presencia de mutaciones que no suelan conferir una resistencia completa a la isoniacida (68). En una revisión de la evidencia para las directrices de la OMS del 2016, se señaló que la isoniacida en dosis altas era un componente importante de los esquemas pediátricos; en base a ello, se extrapoló su uso en la población adulta (56). En el presente análisis, la isoniacida en dosis altas se asoció al éxito del tratamiento en la población infantil con TB-MDR confirmada (ORa: 5,9; límites de confianza [LC] del 95%: 1,7, 20,5; p = 0,007).
Pacientes pediátricos
El conjunto de datos de pacientes individuales del 2018 sobre esquemas alargados estaba constituido principalmente por datos de la población adulta: solo 181 de los 13 104 casos (1,4%) eran menores de 15 años. No obstante, las recomendaciones de la OMS sobre los esquemas alargados para la TB-MDR se aplican tanto a la población infantil como a la adulta. La mayoría de los medicamentos que se usan en los esquemas alargados han formado parte de esquemas contra la TB-MDR durante muchos años, en combinaciones similares, tanto para la población adulta como para la infantil. El grupo de elaboración de las directrices del 2021 recomendó el uso de bedaquilina y delamanid en pacientes pediátricos de todas las edades (31). Se prevé que sea difícil reproducir la exposición al delamanid lograda con el comprimido especial de 25 mg que se probó en el ensayo en pacientes pediátricos de 3-5 años, dado que esta formulación no es bioequivalente al comprimido de 50 mg de delamanid para la población adulta, el único preparado disponible en ese momento (12). También preocupa que el comprimido para la población adulta pueda dañarse al intentar partirlo, y que su contenido sea excesivamente amargo y desagradable. Además, la biodisponibilidad puede alterarse si se parte, tritura o disuelve el comprimido de 50 mg. El delamanid es sensible a la oxidación y al calor, por lo que conservar fragmentos de los comprimidos para usarlos en un momento posterior a la primera toma probablemente hará que se administre una cantidad del principio activo inferior a la prevista, junto con subproductos inespecíficos de la oxidación.
Evitar un esquema que contenga medicamentos inyectables resulta especialmente deseable en los pacientes pediátricos, sobre todo en menores de muy corta edad y con enfermedad por TB leve (determinada por la ausencia de desnutrición o de formas graves de TB extrapulmonar, cavernas en la radiografía de tórax o infección por el VIH). La pérdida de audición puede tener un efecto permanente en la adquisición del lenguaje y en la capacidad de aprender en la escuela; por lo tanto, si se recurre a la amikacina o a la estreptomicina en los pacientes pediátricos, es indispensable realizar audiometrías periódicas.
Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento también se aplican a los pacientes pediátricos. Dado que en muchos pacientes de este grupo etario el diagnóstico puede ser solo clínico, o que pueden tener una enfermedad por TB extrapulmonar, se prevé que la duración del tratamiento se oriente en gran medida por la recomendación 3.15, según la respuesta al tratamiento. Se puede considerar la posibilidad de acortar la duración total del tratamiento a menos de 18 meses en los pacientes pediátricos sin enfermedad por TB extensa (véase la sección Definiciones).
TB extrapulmonar y meningitis por TB
Las recomendaciones de la OMS sobre los esquemas alargados de tratamiento contra la TB-MDR se aplican también a pacientes con enfermedad por TB extrapulmonar. Puede ser necesario realizar ajustes, según la localización concreta de la enfermedad. La mejor forma de orientar el tratamiento de la meningitis por TB-RR/MDR son las pruebas de sensibilidad a fármacos de la cepa infectante y el conocimiento de las propiedades de los fármacos contra la TB que atraviesan la barrera hematoencefálica. La levofloxacina y la moxifloxacina penetran bien en el SNC (69), al igual que la etionamida o la protionamida, la cicloserina o la terizidona, el linezolid y la combinación imipenem-cilastatina (70, 71). Las convulsiones pueden ser más frecuentes en los menores con meningitis tratados con imipenem-cilastatina; por ello se prefiere el meropenem para los casos de meningitis y en los pacientes pediátricos. La isoniacida en dosis altas y la pirazinamida también pueden alcanzar concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo y pueden ser útiles si las cepas son sensibles. El ácido paraaminosalicílico y el etambutol no penetran bien en el SNC y no deben contarse como fármacos eficaces para la meningitis por TB-RR/MDR. La amikacina y la estreptomicina solo penetran en el SNC cuando hay inflamación meníngea. Hay pocos datos sobre la penetración en el SNC de la clofazimina, la bedaquilina o el delamanid (72-74). Además, es posible que las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo no reflejen las concentraciones presentes en las meninges o el encéfalo.
Embarazo
La amikacina, la estreptomicina, la protionamida y la etionamida suelen estar contraindicadas durante el embarazo. Debido a los posibles efectos teratógenos de estos fármacos, incluidos los inyectables, la recomendación 3.17 tiene escasa pertinencia en este subgrupo. Tras los cambios realizados en la actualización de las directrices del 2018, se prevé que estos fármacos se utilicen con menos frecuencia en los esquemas alargados. Se sabe poco sobre la seguridad de la bedaquilina y del delamanid durante el embarazo y la lactancia. Sin embargo, el grupo de elaboración de las directrices del 2019 recibió evidencia nueva derivada de un estudio de observación realizado en Sudáfrica, que contaba con información sobre 58 mujeres que recibieron bedaquilina durante el embarazo (51). Los resultados de dicho estudio indicaron que la exposición fetal a la bedaquilina se asociaba al peso bajo al nacer³⁶ (el 45% de los neonatos con exposición intrauterina a la bedaquilina tuvieron peso bajo al nacer, en comparación con el 26% de los no expuestos, p = 0,034) (51). Sin embargo, no hubo otras diferencias significativas en los resultados de los lactantes, los resultados del embarazo ni los resultados del tratamiento materno, incluido el aumento de peso de los lactantes hasta el año de edad (51). En tales casos, se recomienda individualizar un esquema alargado para que incluya fármacos con un perfil de seguridad mejor definido. Se deben documentar los resultados del tratamiento y del embarazo, incluidos los datos de la vigilancia posterior al nacimiento para detectar posibles anomalías congénitas, a fin de ayudar a fundamentar las recomendaciones futuras sobre el tratamiento de la TB-MDR durante el embarazo.
Infección por el VIH
La composición del esquema de tratamiento contra la TB-MDR no suele diferir sustancialmente en el caso de las personas con infección por el VIH. Con una atención cuidadosa, es posible evitar ciertas interacciones farmacológicas (por ejemplo, entre la bedaquilina y el efavirenz; véase también el sitio web sobre interacciones farmacológicas de los fármacos contra la infección por el VIH de la Universidad de Liverpool [36]).
Pacientes con enfermedad por TB pulmonar extensa
La duración del tratamiento después de la conversión del cultivo puede modificarse según la respuesta del paciente³⁷ (por ejemplo, conversión de los cultivos antes de 2 meses de tratamiento) y otros factores de riesgo de fracaso del tratamiento o de recaída. Esto debe tenerse en cuenta en los pacientes con enfermedad por TB extensa.
Pacientes que siguen esquemas sin amikacina ni estreptomicina
La recomendación 3.17 no se aplica en los pacientes que siguen esquemas que no contienen medicamentos inyectables en la fase intensiva, y la duración del tratamiento viene determinada por las recomendaciones sobre la duración total y la duración después de la conversión del cultivo (es decir, las recomendaciones 3.15 y 3.16). Se prevé que, en el futuro, esta situación se aplique a una proporción cada vez mayor de pacientes tratados con esquemas totalmente orales. Si la bedaquilina u otros fármacos (por ejemplo, el linezolid o el delamanid) se administran solo durante la parte inicial de un esquema, este período no equivale a una “fase intensiva” a menos que se utilice simultáneamente un medicamento inyectable, como se desprende del metanálisis que sirvió de base para la recomendación 3.17.
36 El bajo peso al nacer se definió como un peso inferior a 2500 g.
37 “Por “respuesta bacteriológica” se entiende la conversión bacteriológica sin reversión; por “conversión bacteriológica” se entiende la situación de un paciente con TB confirmada bacteriológicamente en la que al menos dos cultivos (para la TB-DR y la TB farmacosensible) o baciloscopias (solo para la TB farmacosensible) consecutivos, realizados en distintas ocasiones con 7 días de diferencia como mínimo, son negativos; el término “reversión bacteriológica” describe una situación en la que al menos dos cultivos (para la TB-DR y la TB farmacosensible) o baciloscopias (solo en el caso de la TB farmacosensible) consecutivos, realizados en distintas ocasiones con 7 días de diferencia como mínimo, son positivos tras la conversión bacteriológica o en pacientes sin confirmación bacteriológica de la TB (75).