En general, la supervisión sistemática de la seguridad del tratamiento debe seguir el enfoque recomendado en los adultos y guiarse por el perfil de efectos adversos de los medicamentos incluidos en el esquema. En el cuadro 5.14 se resumen los efectos adversos más frecuentes de los medicamentos que se utilizan para tratar la TB‑RR/MDR.
Cuadro 5.14. Efectos adversos de los medicamentos utilizados para la TB‑RR/MDR por grupo
A continuación, se describen las principales consideraciones relativas al seguimiento de los efectos adversos frecuentes o importantes del tratamiento de la TB‑RR/MDR en la población infantil (125, 126). Los principios del seguimiento en la población adolescente son similares a los de la población adulta.
Seguimiento del electrocardiograma
Los pacientes que reciban cualquier combinación de medicamentos que puedan prolongar el segmento QT (clofazimina, bedaquilina, delamanid o fluoroquinolonas) deben someterse al seguimiento regular del electrocardiograma (ECG). Dada la composición de los esquemas recomendados en la actualidad, la mayoría de las personas con tratamiento para la TB‑RR/MDR recibirán uno o más de estos medicamentos y será necesario llevar a cabo el seguimiento electrocardiográfico. También las fluoroquinolonas prolongan el intervalo QT. El efecto de la levofloxacina es relativamente mínimo, por lo que el seguimiento electrocardiográfico no es fundamental en el caso de la levofloxacina. Sin embargo, la moxifloxacina tiene un efecto mayor de prolongación del QT, por lo que se debe considerar el seguimiento electrocardiográfico cuando se administre con otros medicamentos que prolongan el QT.
Lo ideal es realizar un ECG al inicio, a las dos semanas y a las cuatro semanas, y luego cada cuatro semanas mientras se reciba el tratamiento y si está indicado desde el punto de vista clínico. El riesgo de un gran aumento del intervalo QT (QTcF ≥500 ms) no parece ser alto en la población infantil y adolescente (82). Si no es posible hacer un seguimiento frecuente, un enfoque razonable puede ser la medición al inicio, a las cuatro semanas, a las ocho semanas y a las 24 semanas y, además, si está indicado desde el punto de vista clínico. Como algunos de estos medicamentos tienen una vida media extensa, pueden pasar semanas antes de que se observe el efecto máximo sobre el intervalo QT.
En la población infantil, el cálculo del intervalo QT corregido debe seguir generalmente los mismos procedimientos que en la población adulta. La fórmula de Bazett puede dar lugar a una hipercorrección a frecuencias cardíacas elevadas que son normales en la población infantil de corta edad (lo que da lugar a un intervalo QTc falsamente elevado), por lo que se prefiere la fórmula de Fridericia (QTcF)²⁴ en la población infantil. El uso de electrodos precordiales de tamaño pediátrico en los niños de corta edad con un tórax muy pequeño puede mejorar la exactitud.
El manejo de la prolongación del QTcF en la población infantil debe seguir las mismas etapas que en la población adulta: evaluación de los síntomas, repetición del ECG, evaluación de los electrolitos y reposición de estos si es pertinente, evaluación nutricional, comprobación de las funciones tiroideas (etionamida y ácido p‑aminosalicílico), y revisión de otros medicamentos y posibles condiciones clínicas. Se considera que un QTcF superior a 450 ms está prolongado. Un QTcF de 500 ms o más aumenta el riesgo de una arritmia potencialmente mortal, por lo que se debe considerar decididamente la posibilidad de suspender los medicamentos que pueden prolongar el QT hasta que este haya mejorado, o retirar el medicamento causante cuando sea necesario (82).
Hemograma completo y fórmula leucocitaria
En personas tratadas con linezolid se observa con frecuencia toxicidad sobre la médula ósea (anemia, trombocitopenia o neutropenia). Depende de la dosis y la duración, lo que significa que el riesgo aumenta con exposiciones más altas y tratamientos más prolongados. El efecto puede ser grave y evolucionar rápidamente. En un pequeño estudio prospectivo de niños con TB‑RR/MDR, 10 de 17 niños tratados con linezolid presentaron anemia (59%), incluidos tres con eventos de grado 3 y dos con eventos de grado 4 (127).
Lo ideal es realizar un hemograma completo y una fórmula leucocitaria antes de iniciar el tratamiento, luego cada dos semanas durante los primeros dos meses y después cada cuatro semanas mientras se esté tomando el linezolid. Este enfoque ayuda a identificar los eventos adversos con prontitud. Dado que las citopenias pueden progresar con rapidez, se debe hacer cada semana un hemogramaallow time for other causes to be assessed. Anaemia, thrombocytopenia and neutropenia are usually reversible after stopping linezolid. Linezolid may need to be discontinued permanently, especially if the child had severe cytopenias, but it can be restarted at a lower dose if it is a key medicine in the regimen. completo si se produce una disminución significativa (p. ej., de uno o más grados) en las cifras de hemoglobina, plaquetas o neutrófilos. Si empeoran las citopenias, puede ser necesario interrumpir temporalmente la administración de linezolid, también para dar tiempo a evaluar otras causas. La anemia, la trombocitopenia y la neutropenia suelen ser reversibles tras suspender el linezolid. Puede ser necesario suspender el linezolid de forma permanente, sobre todo si el niño tenía citopenias graves, pero se puede reanudar su administración a una dosis más baja si es un medicamento clave en el esquema.
También es importante el seguimiento de otros efectos secundarios relacionados con el linezolid, como la neuropatía periférica y la neuritis óptica. Para el seguimiento de los efectos secundarios, se pueden realizar pruebas de los reflejos al inicio o hacer periódicamente pruebas de sensibilidad al pinchazo. Se puede comprobar la agudeza visual de los niños al inicio y a lo largo del tratamiento utilizando optotipos de símbolos o tablas optométricas. En el caso de los lactantes y los niños de corta edad, se puede recurrir al seguimiento visual de objetos, como un dedo o un juguete pequeño.
Efectos secundarios neuropsiquiátricos
El seguimiento de los eventos adversos neuropsiquiátricos, incluidas las alucinaciones, es importante en los niños tratados con medicamentos que tienen efectos secundarios neuropsiquiátricos conocidos, como el delamanid y la cicloserina. Estos eventos deben notificarse a través del sistema nacional de farmacovigilancia.
Pruebas funcionales tiroideas
El hipotiroidismo es un efecto adverso frecuente de la etionamida, la protionamida y el ácido p-aminosalicílico. El riesgo es mayor cuando el ácido p‑aminosalicílico se combina con la etionamida o la protionamida (124). Los signos y síntomas del hipotiroidismo son inespecíficos y pueden ser difíciles de evaluar en los niños de corta edad. En esta población, el hipotiroidismo puede tener un impacto negativo en el neurodesarrollo. Es importante realizar un seguimiento analítico periódico (cada dos meses) de la función tiroidea en todos los niños que tomen alguno de estos medicamentos, hasta que dejen de tomarlos, y administrar suplementos de levotiroxina si hay evidencia clínica o analítica de hipotiroidismo.
Evaluaciones de la hepatotoxicidad
En la población infantil, lo ideal es determinar al inicio las concentraciones de ALT, con o sin AST, y de bilirrubina. Un posible enfoque para el seguimiento de la hepatotoxicidad es repetir la determinación de al menos la ALT cada cuatro semanas (mensualmente) durante los primeros seis meses, cada ocho semanas a partir de entonces, y adicionalmente si está indicado desde el punto de vista clínico. Las indicaciones clínicas para hacer pruebas funcionales hepáticas (al menos la ALT) son la aparición de vómitos (que comienzan después de que el paciente se haya estabilizado con el tratamiento, aunque solo sean unos pocos episodios), dolor abdominal o dolor abdominal a la palpación (en especial en el cuadrante superior derecho) e ictericia.
Si el paciente presenta ictericia o concentraciones elevadas de bilirrubina y ALT, o si hay síntomas clínicos con concentraciones de ALT más de tres veces por encima de la concentración normal, o si el paciente es asintomático y presenta concentraciones de ALT más de cinco veces por encima de la concentración normal, se deben suspender de inmediato todos los medicamentos hepatotóxicos. Se deben descartar otras posibles causas de hepatitis (p. ej., hepatitis A, B o C). Hay que esperar a la normalización de las enzimas hepáticas. Si está indicado desde el punto de vista clínico, los medicamentos para la TB que son hepatotóxicos pueden reintroducirse con cautela, uno a uno. Si el esquema no está fracasando, se puede considerar la posibilidad de sustituir los medicamentos hepatotóxicos por otros medicamentos contra la TB.
Medidas de apoyo social y de adhesión
La OMS recomienda que se proporcione educación para la salud y asesoramiento sobre la enfermedad y la adhesión al tratamiento a todas las personas que reciben tratamiento de la TB. El asesoramiento y el apoyo a la adhesión para el niño o el adolescente y su familia son una parte crucial de la atención eficaz de la TB‑RR/MDR. Un fuerte apoyo social, el asesoramiento a los progenitores o la familia y una estrecha relación con los prestadores de atención de salud contribuyen a mejorar los resultados de la atención y del tratamiento en la población infantil y adolescente. Se debe animar a los niños y adolescentes a que vuelvan a sus actividades normales, como la escuela y los deportes, una vez que sean clínicamente capaces de realizar estas actividades diarias importantes y ya no sean contagiosos (si se confirma bacteriológicamente en el momento del diagnóstico). Entre las intervenciones recomendadas para la adhesión al tratamiento se encuentran los rastreadores o el seguimiento digital de la modificación, el apoyo material y psicológico al paciente o su familia, y la educación del personal.
Los adolescentes con TB pueden necesitar asesoramiento y apoyo adicionales, sobre todo si tienen otras afecciones concomitantes, como la infección por el VIH. Además de tener mayor riesgo de desarrollar una TB‑RR/MDR en comparación con los adultos, también pueden correr el riesgo de que los resultados del tratamiento sean menos favorables que en los adultos y los niños de más corta edad (128, 129). Los medicamentos con efectos adversos que alteran el aspecto (p. ej., la clofazimina causa cambios del color de la piel) pueden afectar a la adhesión de los adolescentes al tratamiento.
24 Fórmula de Fridericia: QTcF = QT/RR(0,33).