ReacciónRecomendación
En menores de 6 años con TB‑RR/MDR se puede usar un esquema de tratamiento totalmente oral que contenga bedaquilina (recomendación condicional, evidencia de certeza muy baja).
Observaciones
- Esta recomendación se aplica a las recomendaciones vigentes de la OMS sobre los esquemas acortados y alargados que contienen bedaquilina y las complementa (9):
- Se recomienda un esquema acortado totalmente oral que contenga bedaquilina, durante nueve a 12 meses, en pacientes que reúnen los criterios para recibirlo, que tengan TB resistente a la rifampicina o TB multirresistente (TB‑RR/MDR) confirmada, que no hayan estado expuestos durante más de un mes a un tratamiento con los fármacos de segunda línea contra la TB que se utilizan en este esquema, y en quienes se haya descartado la resistencia a las fluoroquinolonas. (Recomendación condicional, evidencia de certeza muy baja)
- La bedaquilina debe incluirse en los esquemas alargados de tratamiento de la TB‑MDR en los pacientes de 18 años en adelante. (Recomendación firme, certeza moderada en las estimaciones del efecto)
- La bedaquilina también se puede incluir en los esquemas alargados de tratamiento de la TB‑MDR en los pacientes de 6 a 17 años. (Recomendación condicional, certeza muy baja en las estimaciones del efecto)
Justificación y evidencia
Pregunta PICO: En pacientes con TB‑RR/MDR menores de 6 años, ¿debería usarse un esquema de tratamiento totalmente oral que contenga bedaquilina en lugar de otros esquemas sin bedaquilina que se ajustan a las directrices de la OMS?
Contexto histórico. En el 2012, por primera vez en más de cuarenta años, un fármaco nuevo contra la TB, con un nuevo mecanismo de acción, a saber, la bedaquilina, recibió la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la TB‑MDR en la población adulta (a partir de los 18 años de edad) para la cual no se disponía de un esquema de tratamiento eficaz (80). En el 2013, tras la reunión de un grupo de expertos que examinó los datos disponibles de los ensayos clínicos de fase IIb sobre la eficacia y la seguridad de la bedaquilina, la OMS emitió una guía de política provisional que comportaba una recomendación condicional, basada en una confianza muy baja en las estimaciones del efecto e indicaba que la bedaquilina se puede agregar a un esquema recomendado por la OMS en la población adulta con TB‑MDR (a partir de los 18 años de edad) en condiciones específicas (81).
En el 2016, después de la introducción y el despliegue de la bedaquilina en un número cada vez mayor de países y con más datos disponibles sobre su uso, la OMS convocó una reunión del Grupo de Elaboración de las Directrices con el fin de reevaluar el beneficio adicional de la bedaquilina en asociación con un esquema alargado recomendado por la OMS para el tratamiento de la TB‑MDR. En ese momento, el grupo convino que la evidencia no era suficiente para motivar una modificación a la recomendación del 2013 (82).
En el 2019, después de una reunión del Grupo de Elaboración de las Directrices en la cual se revisó la evidencia nueva de la base de datos de pacientes adultos individuales y dos estudios pediátricos en curso (TMC207‑C211 e IMPAACT P1108), la OMS publicó las directrices unificadas sobre el tratamiento de la TB‑DR (83), en las cuales recomendaba incluir la bedaquilina en esquemas alargados contra la TB‑MDR para las personas de 18 años o más (recomendación firme, certeza moderada en las estimaciones del efecto) y en esquemas alargados de tratamiento de la TB‑MDR en la población infantil y adolescente de 6 a 17 años (recomendación condicional, certeza muy baja en las estimaciones de los efectos). También en el 2019, tras la revisión de los datos disponibles sobre la ejecución programática de un esquema de tratamiento acortado totalmente oral, que incluía la bedaquilina en Sudáfrica, la OMS recomendó un esquema acortado totalmente oral que contiene bedaquilina durante nueve a once meses, para las personas aptas para recibirlo, con TB‑RR/MDR confirmada, que no hayan estado expuestas a un tratamiento con los fármacos de segunda línea contra la TB utilizados en este esquema durante más de un mes y en quienes se haya descartado la resistencia a las fluoroquinolonas (recomendación condicional, evidencia de certeza muy baja) (9). Esta recomendación sobre el esquema acortado totalmente oral que contiene bedaquilina reemplazó las recomendaciones anteriores sobre esquemas acortados que contenían un fármaco inyectable. En un nuevo metanálisis de datos de pacientes individuales empleado como evidencia para fundamentar las directrices de la OMS del 2020, la utilización de bedaquilina dio lugar a un número significativamente inferior de episodios de fracaso del tratamiento, recaída y muerte (84). En ese momento, la experiencia con el uso de bedaquilina en menores de 6 años era escasa, pero estaba aumentando la experiencia con su utilización en adolescentes, pacientes con TB extrapulmonar y personas con infección por el VIH. Las recomendaciones anteriores sobre la composición de los esquemas alargados indicaban que también se podría incluir la bedaquilina en esos esquemas para pacientes de 6 a 17 años de edad (11); por consiguiente, se formuló una recomendación condicional del esquema totalmente oral que contiene bedaquilina para su uso en la población infantil y adolescente de 6 años o más, que reúne las condiciones para recibirlo
Laguna. Las recomendaciones dirigidas a la población infantil se basaron en la extrapolación de los datos de eficacia en la población adulta, en combinación con datos de farmacocinética y seguridad de ensayos clínicos de fase II en la población de 6 a 17 años. Sin embargo, una recomendación sobre el uso de bedaquilina en menores de 6 años no fue posible en el pasado, debido a la falta de evidencia, en especial en materia de farmacocinética, seguridad y tolerabilidad. Los fármacos que integran el esquema acortado totalmente oral con bedaquilina han formado parte de esquemas contra la TB‑MDR durante muchos años, en asociaciones equivalentes, tanto para poblaciones adultas como pediátricas. Se han descrito ampliamente las reacciones adversas a los medicamentos y se han definido las dosis. Sin embargo, esto no se aplicaba a la bedaquilina en el momento de la reunión del Grupo de Elaboración de las Directrices del 2019 sobre la TB‑DR y se reconoció que el uso de bedaquilina en esquemas acortados y alargados para la población infantil de corta edad era una laguna que debía abordarse como parte de la actualización del 2021 de las directrices sobre la TB en la población infantil y adolescente.
Evidencia. Con el propósito de responder a la pregunta PICO sobre el uso de bedaquilina en menores de 6 años, el Grupo de Elaboración de las Directrices revisó los datos de dos ensayos clínicos de fase II (TMC207‑C211 e IMPAACT P1108). El TMC207‑C211 es un estudio de fase II sin enmascaramiento, con una sola rama que evalúa la farmacocinética, la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antimicobacteriana de la bedaquilina en asociación con un esquema de fondo de fármacos contra la TB‑MDR en el tratamiento de la población infantil y adolescente de 0 a 17 años de edad con TB‑MDR pulmonar y formas extrapulmonares específicas, confirmadas bacteriológicamente o diagnosticadas mediante criterios clínicos.32 El IMPAACT P1108 es un estudio de fase I/II de búsqueda de dosis con disminución escalonada según la modificación de la edad, que evalúa la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de la bedaquilina en asociación con esquemas individualizados optimizados contra la TB‑MDR en la población infantil con y sin infección por el VIH que presenta formas pulmonares (intratorácicas) confirmadas o diagnosticadas mediante criterios clínicos y formas específicas de TB‑MDR extrapulmonar.³³
Dado que los datos examinados del estudio TMC207‑C211 correspondían a pacientes de 5 a 18 años y los del estudio IMPAACT P1108 incluían pacientes de 0 a 6 años, la revisión de los datos de farmacocinética y seguridad se centraron sobre todo en los datos del ensayo clínico IMPAACT P1108. Pese a que el tamaño de la muestra de los datos intermedios disponibles para análisis era pequeño (n = 12), el Grupo de Elaboración de las Directrices concluyó que en los pacientes de 0 a 6 años de edad, las señales de alerta cardíaca no diferían de las notificadas en los adultos. Los modelos de farmacocinética poblacional de ambos estudios indican que las exposiciones a los medicamentos observadas en adultos se pueden alcanzar en la mayor parte de la población infantil que recibe bedaquilina, aunque puede ser necesaria alguna modificación de la dosis dependiendo de su edad y su peso.
Se realizó además un análisis descriptivo de una base de datos pediátrica de pacientes individuales con TB‑RR/MDR (24 231 registros de las seis regiones de la OMS, la mayoría de India y Sudáfrica). La búsqueda se llevó a cabo en abril del 2020. Se utilizaron poco menos de 20.000 de estos registros para un análisis emparejado de los resultados del tratamiento en pacientes pediátricos tratados por TB‑DR. El análisis incluyó 40 pacientes menores de 6 años y 68 pacientes de 6 a 12 años que recibieron bedaquilina. En el análisis emparejado, la bedaquilina se asoció de manera significativa con una duración más corta del tratamiento y una razón de probabilidades ajustada más baja del uso de medicamentos inyectables contra la TB. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los resultados de tratamiento exitoso en los menores de 6 años que recibieron un esquema totalmente oral basado en bedaquilina, comparados con los que no recibieron bedaquilina (89% contra 97%; p = 0,9). Se consideró que era probable una confusión residual (incluidos los factores de confusión por cada indicación).
En el estudio Janssen C211 se está utilizando una presentación de bedaquilina adaptada a la población pediátrica (comprimidos ranurados no recubiertos de 20 mg) para tratar a menores de 5 años y también se utilizará pronto en un protocolo actualizado del estudio IMPAACT P1108 (este estudio ha utilizado hasta la fecha la presentación de 100 mg en todos los grupos etarios). No se realizaron ensayos clínicos comparativos con tratamiento activo para examinar la bioequivalencia de la formulación de 20 mg y 100 mg de bedaquilina. Las pruebas indirectas de bioequivalencia mostraron que ambos comprimidos tienen la misma biodisponibilidad y se pueden utilizar indistintamente en la misma dosis total. Los resultados del estudio sobre trituración de la bedaquilina (85) también mostraron que la biodisponibilidad de los comprimidos de bedaquilina suspendidos en agua era equivalente a la de los comprimidos ingeridos enteros.
Consideraciones del Grupo de Elaboración de las Directrices. El Grupo de Elaboración de las Directrices examinó los efectos deseables notificados anteriormente y señaló que la inclusión de bedaquilina en los esquemas de administración oral exclusiva dirigidos a la población infantil permitirá el diseño de esquemas que sean mejor adaptados a esta población y las familias, con duraciones más cortas (como lo muestra el análisis de la base de datos de pacientes individuales, según el cual los esquemas que contienen bedaquilina solían ser más cortos que los esquemas sin bedaquilina). El Grupo de Elaboración de las Directrices calificó los efectos deseables como moderados. La principal preocupación señalada por el cuadro de expertos fue la falta de datos sobre la seguridad y los eventos adversos a largo plazo. Sin embargo, el Grupo de Elaboración de las Directrices señaló que la experiencia clínica con el uso de bedaquilina en la población infantil de corta edad mostraba que su tolerabilidad era adecuada y, a menudo, mejor que en la población adulta. En consecuencia, el Grupo de Elaboración de las Directrices convino que los efectos indeseables eran leves. En general, el grupo determinó que el balance entre los efectos deseables e indeseables probablemente favorecía el uso de bedaquilina en menores de 6 años. El Grupo de Elaboración de las Directrices destacó que los beneficios pueden variar en función de contextos específicos y de características de la población como el estado nutricional. El grupo también señaló que el posible costo mayor de la bedaquilina en un esquema de tratamiento de la TB‑RR/MDR debe considerarse en el contexto de los beneficios de los esquemas acortados inyectables gratuitos (es decir, menos viajes, menos tiempo pasado en los consultorios y menos eventos adversos). Además, el grupo juzgó que se podría mejorar la equidad cuando la bedaquilina esté disponible para la población infantil de menor edad, ya que su uso sería aceptable por la mayoría de las partes interesadas, y que uno de los principales aspectos de viabilidad estaría relacionado con la necesidad de farmacovigilancia (es decir, el acceso a la supervisión del ECG, así como la capacitación del personal para este seguimiento). Sin embargo, el cuadro de expertos consideró que la introducción del uso de bedaquilina en la población infantil de corta edad era probablemente factible.
Consideraciones relativas a los subgrupos
Población infantil con infección por el VIH. El estudio TMC207‑C211 aún no ha incorporado a la población infantil con infección por el VIH, pero el estudio IMPAACT P1108 incluye a lactantes y población infantil y adolescente con y sin infección por el VIH con TB‑MDR (de los nueve menores de 6 años inscritos y con datos de farmacocinética en el momento del informe Grupo de Elaboración de las Directrices, uno tenía infección por el VIH). En la base de datos pediátrica de pacientes individuales, de los 40 pacientes menores de 6 años tratados con un esquema que contenía bedaquilina, 12 (30%) eran seropositivos frente al VIH, en comparación con 364 de los 1992 (20%) que recibía esquemas contra la TB‑DR que no incluían bedaquilina.
La composición de los esquemas de tratamiento contra la TB‑RR/MDR no suele diferir de manera notable para las personas con infección por el VIH; la bedaquilina se puede usar en todos los pacientes pediátricos, independientemente de su estado serológico frente al VIH. Es necesario evitar las interacciones medicamentosas conocidas, por ejemplo, entre la bedaquilina y el efavirenz.
TB extrapulmonar. El esquema acortado, totalmente oral que contiene bedaquilina está contraindicado en pacientes pediátricos con formas extrapulmonares de TB diferentes de la linfadenopatía por TB (consúltense las consideraciones relativas a la puesta en práctica para conocer los criterios completos de elegibilidad para recibir el esquema). La población infantil con estas formas de TB extrapulmonar debe recibir tratamiento con esquemas alargados, compuestos por medicamentos de los grupos A, B y C (9). Los datos sobre la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a la bedaquilina son escasos.
Consideraciones relativas a la puesta en práctica
Criterios de elegibilidad para recibir el esquema acortado totalmente oral, que contiene bedaquilina. La eliminación de la restricción de edad para el uso de bedaquilina significa que se puede ofrecer el esquema acortado totalmente oral con bedaquilina a pacientes pediátricos de todas las edades, con TB‑RR/MDR confirmada y sin resistencia a las fluoroquinolonas, si reúnen las condiciones. Este esquema está compuesto por bedaquilina (utilizada durante seis meses), en asociación con levofloxacina/moxifloxacina, etionamida, etambutol, isoniacida (dosis alta), pirazinamida y clofazimina durante cuatro meses (con la posibilidad de prolongación a seis meses si la baciloscopia de esputo del paciente permanece positiva al final del cuarto mes); seguidos de cinco meses de tratamiento con levofloxacina/moxifloxacina, clofazimina, etambutol y pirazinamida. Los criterios de selección para recibir el esquema son los siguientes:
- Ausencia de enfermedad extensa por TB
- Ausencia de TB extrapulmonar grave (toda forma diferente de la linfadenopatía por TB)
- Ausencia de resistencia y de presunción de falta de eficacia de alguno de los fármacos del esquema acortado (excepto resistencia a la isoniacida)
- El paciente no ha recibido tratamiento anterior con los fármacos de segunda línea del esquema durante más de un mes (a menos que se confirme la sensibilidad a estos fármacos).
La TB extensa o avanzada en la población adulta es la presencia de enfermedad bilateral cavitaria o daño extenso del parénquima en la radiografía de tórax. En menores de 15 años, la enfermedad avanzada suele definirse como la presencia de cavernas o afección bilateral en la radiografía de tórax. La TB extrapulmonar grave se refiere a la presencia de TB miliar o meningitis por TB (es decir, enfermedad diseminada) (61). En menores de 15 años, las formas extrapulmonares de TB distintas de la linfadenopatía (ganglios periféricos o masa mediastínica aislada sin compresión) se consideran graves (86). Cuando el LPA de primera línea (MTBDRplus) pone de manifiesto la existencia de mutaciones tanto en el promotor de inhA como en katG en un paciente pediátrico, no se debe utilizar el esquema acortado, dado que esto significa que la isoniacida en dosis altas y las tioamidas son ineficaces (87). Fomentar la utilización de bedaquilina en los esquemas de administración oral exclusiva dirigidos a la población infantil facilitará el diseño de esquemas que estén mejor adaptados a estos pacientes y a la familia y que sean más cortos, lo que puede reducir el uso de fármacos de segunda línea con eventos adversos que pueden ser más graves, comparados con la bedaquilina (entre otros, los fármacos inyectables). La introducción de esquemas acortados de administración oral exclusiva también puede facilitar la ejecución del tratamiento de la TB‑DR en los niveles periféricos del sistema de salud. Por lo tanto, se desaconseja a los PNT y a los médicos que usen fármacos inyectables como parte de los esquemas de tratamiento de la TB‑RR/MDR en la población infantil de todas las edades.
Diseño de esquemas dirigidos a la población infantil que no es apta para recibir el esquema acortado totalmente oral que contiene bedaquilina. Los pacientes pediátricos sin una confirmación bacteriológica de la TB o de los perfiles de resistencia, pero con una probabilidad alta de tener TB‑RR/ MDR (según los signos y síntomas clínicos de TB, además de antecedentes de contacto con un paciente con TB‑RR/MDR confirmada), son aptos para recibir bedaquilina como parte de su esquema terapéutico. Sin embargo, no satisfacen los criterios para recibir el esquema acortado totalmente oral, que contiene bedaquilina, ya que este esquema solo se puede usar en personas con TB y confirmación al menos de la resistencia a la rifampicina, en quienes se ha descartado la resistencia a las fluoroquinolonas (84). Para estos pacientes será útil un esquema de tratamiento individualizado alargado, teniendo en cuenta el perfil de farmacosensibilidad (o de mutaciones) del caso original más probable, si esta información está disponible. La duración del tratamiento dependerá de la extensión y gravedad de la enfermedad y también de la respuesta al tratamiento. En los pacientes pediátricos que no tienen TB extensa, puede considerarse la posibilidad de acortar la duración total del tratamiento a menos de 18 meses (61). Los pacientes pediátricos con un diagnóstico de resistencia exclusiva a la rifampicina sin otra PSF (como un caso diagnosticado con la prueba Xpert® MTB/RIF o Xpert® Ultra en una muestra de heces, sin otra PSF en muestras respiratorias) podrían recibir tratamiento con los esquemas disponibles que contienen bedaquilina, a discreción del médico tratante.
En el manual operativo se proporciona orientación sobre la forma de diseñar esquemas óptimos de tratamiento totalmente oral destinados a la población infantil con TB‑RR/MDR, que no es apta para recibir el esquema acortado totalmente oral que contiene bedaquilina, teniendo en cuenta la edad, perfiles de resistencia en el paciente o el caso original más probable y la extensión de la enfermedad por TB. El diseño de estos esquemas terapéuticos está en consonancia con la clasificación prioritaria de los medicamentos en los grupos A, B y C, además del número mínimo de fármacos eficaces necesDirectrices unificadas de laarios del documento Directrices unificadas de la OMS sobre la tuberculosis. Módulo 4: Tratamiento. Tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente (61).
Duración del uso de bedaquilina. La evidencia examinada por el Grupo de Elaboración de las Directrices en noviembre del 2019 respalda el uso seguro de la bedaquilina durante más de seis meses en personas con TB que han participado en programas apropiados de supervisión al inicio del tratamiento y durante el seguimiento.
Sin embargo, en ese momento, el Grupo de Elaboración de las Directrices no pudo evaluar la eficacia relativa del uso prolongado de bedaquilina, debido a la evidencia limitada y a posibles factores de confusión residual en los datos. Es necesario que el esquema cuente como mínimo con tres fármacos eficaces si se suspende la bedaquilina a los seis meses; por lo tanto, si después de seis meses, uno de los tres fármacos restantes debe suspenderse debido a la toxicidad, es necesario reemplazarlo. El fármaco alternativo se escogería ya sea del grupo B (a menos que el esquema ya contenga tanto clofazimina como cicloserina o terizidona) o del grupo C. La elección del grupo C suele estar determinada por el orden en que están clasificados los fármacos y por las circunstancias específicas del paciente y el entorno (9).
Uso simultáneo de bedaquilina y delamanid. El Grupo de Elaboración de las Directrices reunido en noviembre del 2019 encontró que la evidencia era insuficiente para formular una declaración sobre la eficacia del uso simultáneo de estos dos fármacos. Sin embargo, el grupo llegó a la conclusión de que los datos examinados en el 2019 no parecían indicar problemas adicionales de seguridad relativos al uso simultáneo de bedaquilina y delamanid. Por consiguiente, la bedaquilina y el delamanid se pueden utilizar en forma simultánea en pacientes con pocas opciones diferentes de tratamiento, es decir, los pacientes cuyo esquema contiene un número reducido de otros fármacos eficaces, probablemente debido a un perfil de farmacorresistencia extensa o a la intolerancia a otros fármacos de segunda línea contra la TB. En estos pacientes se deben definir pautas apropiadas de farmacovigilancia (al inicio del tratamiento y durante toda su duración) que incluyan el seguimiento del ECG y los electrólitos y los médicos deben conocer los demás fármacos del esquema que puedan prolongar el intervalo QT o provocar otros posibles eventos adversos (9).
Detección de casos de TB‑RR/MDR en la población infantil. Las iniciativas de introducción de esquemas contra la TB‑DR que contienen bedaquilina, adaptados a los pacientes pediátricos, deben ejecutarse al mismo tiempo que las iniciativas reforzadas a escala nacional, tendentes a superar la insuficiencia en la detección de casos. Los algoritmos integrados de decisión sobre el tratamiento basados en la evidencia (véase el capítulo 4), que son específicos para diferentes entornos con acceso variable a las pruebas de diagnóstico y la radiografía de tórax, se aplican también a la población infantil con presunción clínica de TB‑RR/MDR y es necesario que su aplicación sea amplia de manera que se garantice la detección de la TB‑RR/MDR y su tratamiento eficaz en esta población.
Administración de bedaquilina. En el manual operativo se aportan orientaciones de administración para el uso de bedaquilina en menores de 6 años, basadas en una consulta de expertos en materia de posología, que se llevó a cabo como continuación de la reunión del Grupo de Elaboración de las Directrices. Las orientaciones incluyen la presentación de bedaquilina adaptada a la población infantil, aprobada por la FDA de Estados Unidos en mayo del 2020 y que ha estado disponible por conducto del GDF de la Alianza Alto a la TB desde junio del 2020, a saber, un comprimido ranurado de 20 mg que se administra entero, o disuelto en agua a los pacientes con dificultad para deglutir los comprimidos intactos. Esta presentación de bedaquilina se ha incluido en la 8.a Lista de Medicamentos Esenciales pediátricos de la OMS, publicada en octubre del 2021 (88). Con el propósito de facilitar la administración, la mezcla dispersa en agua se puede mezclar con una bebida o alimento blando o triturarse y mezclarse con alimentos blandos inmediatamente antes de su uso (consúltense más detalles abajo). Cabe anotar que los resultados del estudio sobre trituración de la bedaquilina también mostraron que la biodisponibilidad de los comprimidos de bedaquilina suspendidos en agua era equivalente a la de los comprimidos ingeridos enteros. Por lo tanto, si no se cuenta con la presentación de 20 mg de bedaquilina, se puede utilizar la presentación de 100 mg triturada y disuelta en agua para tratar a la población infantil de más corta edad, sin alterar la biodisponibilidad.
La ingesta concomitante de alimentos es un factor importante que debe tenerse en cuenta al evaluar la biodisponibilidad. La administración simultánea de una comida con contenido alto en grasas optimizó la biodisponibilidad de la bedaquilina en los ensayos clínicos. En la práctica, es necesario considerar la frecuencia de alimentación. En los lactantes, la frecuencia de alimentación es mayor y favorece su administración con comidas con contenido alto en grasas, pero también se debe tener presente que la capacidad amortiguadora aumenta con una mayor frecuencia de la alimentación. La presentación pediátrica de bedaquilina se puede preparar y administrar con una variedad de alimentos (como agua, productos lácteos, jugo de manzana, jugo de naranja, jugo de arándano, bebidas carbonatadas, yogur, compota de manzana, puré de banano y papillas), para que sea más agradable. La composición del medicamento también es estable durante ocho horas si se almacena la preparación en una jeringa. En condiciones ideales, debería tomarse con una comida de contenido alto en grasas y evitar la administración con el estómago vacío, porque se disminuye la exposición al fármaco.
Seguimiento clínico. El riesgo de aparición de resistencia a la bedaquilina debe ser un aspecto primordial para tener en cuenta cuando se usa este fármaco. La realización de PSF puede ser difícil, debido a las dificultades para obtener una muestra adecuada en menores de 6 años. Sin embargo, si existen dudas sobre una farmacorresistencia adquirida, se debe hacer todo lo posible por obtener una muestra adecuada, por ejemplo de aspirado gástrico, esputo inducido o aspirado nasofaríngeo (las heces no son una muestra adecuada para realizar PSF).
En el estudio IMPAACT P1108, ninguno de los menores de 6 años tuvo una prolongación del intervalo QT de 60 milisegundos o más en ninguna de las categorías. Casi todos los participantes también recibieron clofazimina. Tres (de once; 27%) presentaron una prolongación del intervalo QT de 30 a 60 milisegundos, que se describió como leve y sin significación clínica. En general, debe considerarse con cuidado el uso de bedaquilina en personas con anomalías subyacentes de la conducción cardíaca y el uso concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT. Un aspecto importante relativo a la ejecución es la necesidad de farmacovigilancia y además de mejorar la capacidad del personal (capacitación, fortalecimiento de la capacidad) para lograr una ejecución adecuada de la farmacovigilancia. Los costos adicionales asociados con una aplicación más amplia del uso de bedaquilina (además del mayor costo del medicamento), incluyen la disponibilidad de electrocardiógrafos, seguimiento apropiado y personal capacitado para realizar estas actividades. Sin embargo, el Grupo de Elaboración de las Directrices consideró que los ahorros asociados con la posible duración menor del tratamiento y al evitar recursos adicionales relacionados con el uso de fármacos inyectables (como el seguimiento con audiometrías y las consecuencias en el desarrollo infantil), superan los costos de introducción y ejecución del uso de bedaquilina.
La adaptación de la recomendación al contexto local exigirá la creación de capacidad y la capacitación del personal, seguidas de supervisión de apoyo y tutoría. La introducción de esquemas de tratamiento totalmente oral facilitará la descentralización de los servicios de tratamiento de la TB‑MDR y, por lo tanto, puede mejorar el acceso a la atención centrada en el paciente.
Seguimiento y evaluación
Las personas con TB, incluidos los pacientes pediátricos que reciben un esquema acortado o alargado contra la TB‑MDR, deben someterse al seguimiento de la respuesta al tratamiento y la vigilancia de la posible toxicidad durante su administración, con programas de pruebas clínicas y de laboratorio pertinentes. Este seguimiento se ha ejecutado con éxito en estudios previos de esquemas acortados, en condiciones de campo y en el marco programático en Sudáfrica.
Es necesario aplicar el marco de la OMS de farmacovigilancia activa (89) a las personas con TB que reciben cualquier tipo de esquema contra la TB‑MDR, a fin de garantizar la adopción de las medidas apropiadas, así como un nivel aceptable de vigilancia y respuesta rápida ante los eventos adversos, junto con el seguimiento de los resultados del tratamiento. En los pacientes pediátricos que reciben esquemas con dos o tres fármacos que pueden prolongar el intervalo QT está indicado el seguimiento electrocardiográfico. También deben estar siempre disponibles pruebas bioquímicas específicas, en función de los fármacos incluidos en los esquemas.
En la población infantil puede ser difícil el seguimiento de la respuesta al tratamiento mediante baciloscopia y cultivo por la dificultad de obtener muestras adecuadas para las pruebas. Sin embargo, en pacientes pediátricos con un diagnóstico confirmado bacteriológicamente, deben tomarse todas las medidas posibles para demostrar la conversión bacteriológica. Una vez que los cultivos se han vuelto negativos, o en los casos en los cuales nunca se confirmó el diagnóstico, la obtención repetida de muestras respiratorias puede no ser útil, si el paciente presenta por lo demás una buena respuesta clínica. La regresión de las manifestaciones clínicas y la ganancia ponderal sirven como indicadores de la mejoría. En todos los pacientes pediátricos debe hacerse un seguimiento clínico periódico, que incluya la vigilancia del peso y la estatura. Las dosis de los medicamentos deben ajustarse conforme al aumento de peso, según sea necesario.
Es importante el registro y la notificación de la información sobre el diagnóstico, los esquemas de tratamiento, la supervisión clínica y los resultados del tratamiento de la población infantil y adolescente con TB‑RR/MDR, para dar seguimiento a la aplicación programática de los esquemas de recomendación reciente y supervisar los esfuerzos encaminados a mejorar la búsqueda de casos pediátricos con TB‑DR. Los datos de los programas nacionales sobre el uso de bedaquilina en la población infantil de todas las edades son importantes para ampliar la base de la evidencia.
³² Estudio farmacocinético que evalúa la actividad antimicobacteriana de TMC207 en asociación con el esquema de fondo con fármacos contra la TB multirresistente (TB‑MDR), para el tratamiento de la TB‑MDR en la población infantil y adolescente [consultado el 21 de enero del 2022] Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02354014.
³³ P1108. Estudio clínico de fase I/II sin enmascaramiento y de un sola rama que evalúa la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de la bedaquilina (BDQ) en asociación con un tratamiento individualizado optimizado de la TB multirresistente (TB‑MDR) en lactantes, niños, niñas y adolescentes con y sin infección por el VIH, que presentan enfermedad por TB‑MDR [consultado el 21 de enero del 2022] Disponible en: https://www.impaactnetwork.org/studies/p1108.