Las nuevas recomendaciones suponen un cambio importante con respecto a las estrategias anteriores para el tratamiento de la TB-RR/MDR. La aplicación del tratamiento contra la TB-RR/MDR a gran escala es factible en condiciones programáticas, como ha demostrado la expansión del uso de esquemas estandarizados e individualizados de tratamiento contra la TB-MDR en países de ingresos bajos, medianos y altos de todo el mundo, en particular en el último decenio (1). La revisión del 2018 de las directrices trajo consigo cambios importantes en la agrupación de los fármacos, la composición de los esquemas alargados contra la TB-MDR y la duración del uso de los fármacos, pero se prevé que la aplicación de tales cambios sea viable. La rapidez con que se apliquen las nuevas recomendaciones a los programas (o como parte de ellos) puede depender de diversos factores, pero estos no deben obstaculizar el acceso cada vez mayor de los pacientes que lo requieran a un tratamiento que salva la vida.
Todos los fármacos cuyo uso se recomienda están disponibles a través del Servicio Farmacéutico Mundial (GDF), y la mayoría también pueden conseguirse de otras fuentes en formulaciones genéricas asequibles y de calidad garantizada. La bedaquilina estuvo disponible mediante un programa de donación hasta marzo del 2019; ahora está disponible a través del Servicio Farmacéutico Mundial y se ha negociado con el fabricante una reducción del precio para los entornos de recursos bajos. La evidencia examinada durante la reunión del grupo de elaboración de las directrices celebrada en noviembre del 2019 no permitió que el grupo emitiera ningún juicio sobre la eficacia o la efectividad de la bedaquilina cuando se utiliza durante más de 6 meses; sin embargo, sí permitió que el grupo determinara que el perfil de seguridad del uso de la bedaquilina durante más de 6 meses es cada vez más claro. El grupo llegó a la conclusión de que la bedaquilina puede utilizarse con seguridad en los pacientes durante más de 6 meses, si así lo deciden el programa o el médico responsable y si se cuenta con una programación apropiada de pruebas al inicio y durante el seguimiento. Además, el médico responsable debe tener presente el uso de otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT en cualquier esquema contra la TB-RR/MDR y la semivida comparativamente larga de la bedaquilina, lo que significa que este fármaco permanecerá en los tejidos humanos mucho después de finalizar su administración. La semivida de la bedaquilina es de unos 6 meses, y la del metabolito N-monodesmetilo (M2) es de unos 5,5 meses (76).³⁸
Uso simultáneo de la bedaquilina y del delamanid
El grupo de elaboración de las directrices del 2019 consideró que no había evidencia suficiente para evaluar la eficacia o la efectividad del uso simultáneo de bedaquilina y delamanid. Sin embargo, el grupo llegó a la conclusión de que los datos de seguridad evaluados en el 2019 no parecen indicar otros problemas de seguridad relativos al uso simultáneo de bedaquilina y delamanid. Por consiguiente, la bedaquilina y el delamanid pueden utilizarse simultáneamente en los pacientes que tienen pocas opciones de tratamiento adicionales, es decir, los pacientes cuyo esquema contiene un número reducido de otros fármacos eficaces, probablemente debido a un grado de farmacorresistencia alto o a la intolerancia a otros fármacos de segunda línea contra la TB. Se deben establecer pautas apropiadas de seguimiento de la seguridad (al inicio y durante todo el tratamiento) en estos pacientes, que incluyan el seguimiento del ECG y de los electrolitos; los médicos deben tener presentes otros fármacos del esquema que puedan prolongar el intervalo QT o causar otros posibles eventos adversos.
En la lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS para el 2021 (77) se encuentran todos los fármacos necesarios para los esquemas alargados.
Pruebas de sensibilidad a fármacos
En estas directrices se hace hincapié en las recomendaciones anteriores, en el sentido de que se deben realizar pruebas de sensibilidad a los fármacos que se prevé incluir en el esquema para la cepa causante de la TB-RR/MDR, de modo que se logre la máxima efectividad. El acceso a pruebas de diagnóstico rápido ayudaría a los médicos a decidir si el paciente cumple los requisitos para seguir un esquema específico contra la TB-RR/MDR y sobre los fármacos que deben incluirse en un esquema alargado de tratamiento contra la TB-MDR. Las recomendaciones sobre el diseño de los esquemas deben ir acompañadas de medidas continuas para aumentar el acceso a las pruebas de sensibilidad a los fármacos para los cuales hay métodos fiables, y del desarrollo y la puesta en marcha de pruebas de sensibilidad a los fármacos más recientes. Sin embargo, el tratamiento que puede salvar la vida del paciente no debe retrasarse hasta que se disponga de todos los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos, y puede ser necesario iniciar el tratamiento empírico con un esquema que probablemente sea eficaz y luego ajustarlo en función de los resultados de las pruebas de sensibilidad a fármacos, una vez que se disponga de ellos.
Una observación importante en el metanálisis del conjunto de datos de pacientes individuales del 2018 referente a los esquemas alargados es que, cuando el resultado de una prueba de sensibilidad a fármacos indica resistencia a un fármaco, es mejor sustituirlo. Esto se aplica también a los fármacos respecto a los cuales se sabe que las pruebas de sensibilidad a fármacos o el método de determinación de la sensibilidad utilizado no son fiables para la toma de decisiones clínicas. Aunque las pruebas de sensibilidad a fármacos son importantes para orientar un tratamiento eficaz, los resultados de dichas pruebas son inciertos en lo que respecta a varios componentes del esquema (por ejemplo, cicloserina, estreptomicina y etambutol). En el entorno programático, la “probabilidad de eficacia” se suele evaluar sobre la base de uno o varios de los siguientes elementos: sensibilidad confirmada en el paciente en cuestión; sensibilidad confirmada en el presunto caso original; ninguna resistencia conocida a otro fármaco que tenga resistencia cruzada con el medicamento; uso poco frecuente del medicamento en una zona (posiblemente respaldado por los bajos niveles de resistencia obtenidos a partir de las actividades de vigilancia); y que el medicamento no se haya usado antes en un esquema que haya fracasado en ese mismo paciente. Cuando hay incertidumbre sobre la eficacia de un fármaco determinado, todavía es posible incluirlo en el esquema, pero sin considerarlo parte del número previsto de fármacos necesarios; se aconseja utilizar el juicio clínico para decidir si el beneficio de su inclusión es superior a toda posible toxicidad agregada, al aumento del número de comprimidos o cápsulas que debe tomar el paciente u otros inconvenientes. Al diseñar el esquema se deben tener en cuenta los beneficios y daños relativos para el paciente en cuestión, incluidas las interacciones farmacológicas.
Esquemas posológicos y duración
En la actualización de las directrices realizada en el 2018 se examinaron los esquemas posológicos en función del peso del paciente para los fármacos utilizados en esquemas contra la TB-MDR tanto para pacientes pediátricos como para la población adulta (véase el Manual operativo sobre la tuberculosis [3]). Para la actualización de los esquemas posológicos contribuyeron positivamente tanto la experiencia de los miembros del grupo de elaboración de las directrices como un proceso de consulta muy amplio con otros especialistas en diferentes campos. Se basó en los conocimientos más recientes disponibles sobre el uso óptimo de los medicamentos en cuestión (78). Se recomienda la adhesión a los esquemas en la medida de lo posible. Debe evitarse la manipulación de los comprimidos (por ejemplo, partirlos, triturarlos o disolverlos en agua) fuera de sus indicaciones, ya que esto puede interferir en la biodisponibilidad de los fármacos.³⁹
Para incrementar la probabilidad de éxito del tratamiento, es importante evitar las interrupciones de este. Una medida que puede contribuir a aumentar la retención de los pacientes es el apoyo a la adhesión al tratamiento, ya sea facilitando las visitas de los pacientes a los centros de atención de salud o las visitas domiciliarias del personal de atención de salud, o usando tecnologías digitales para la comunicación diaria (37).
38 Esta es la semivida terminal de la bedaquilina y del metabolito M2; esta fase de eliminación terminal más larga probablemente refleja la liberación lenta de la bedaquilina y del M2 de los tejidos periféricos (76).
39 Esto es especialmente problemático con los comprimidos de delamanid, cuyo contenido tiene un sabor muy desagradable (véanse los resúmenes de datos sin publicar para la actualización de las directrices del 2018 en el anexo 5 en la web).