Recomendación
En menores de 3 años con TB‑RR/MDR se puede usar el delamanid como parte de los esquemas alargados (recomendación condicional, evidencia de certeza muy baja).
Observaciones
- Esta recomendación complementa la recomendación vigente de la OMS sobre los esquemas alargados que contienen delamanid (9):
- El delamanid se puede incluir en el tratamiento de pacientes de 3 años o más con TB‑RR/ MDR que reciben esquemas alargados (recomendación condicional, certeza moderada en las estimaciones del efecto).
Justificación y evidencia
Pregunta PICO: En pacientes menores de 3 años con TB‑RR/MDR, ¿debería usarse un esquema de tratamiento de administración oral exclusiva que contenga delamanid en lugar de otros esquemas sin delamanid que se ajustan a las directrices de la OMS?
Contexto histórico. En el 2014, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó una autorización de comercialización condicional al delamanid para el tratamiento de la población adulta (a partir de los 18 años de edad) con infecciones pulmonares debidas a TB‑MDR cuando no era posible diseñar un esquema terapéutico eficaz por razones de resistencia o tolerabilidad (90). El mismo año, tras la reunión de un grupo de expertos convocada por la OMS que examinó los datos disponibles sobre la eficacia y seguridad toxicológica del delamanid, la organización emitió una guía de política provisional que comportaba una recomendación condicional, basada en una confianza muy baja en las estimaciones del efecto e indicaba que el delamanid se puede agregar a un esquema recomendado por la OMS en los adultos con TB‑MDR pulmonar (a partir de los 18 años de edad) (91).
En el 2016, tras la publicación de datos nuevos sobre el uso de delamanid en pacientes pediátricos diagnosticados con TB‑MDR, la OMS convocó otro grupo de expertos para evaluarlos y formular una adición a la guía provisional del 2014 sobre el delamanid, con recomendaciones específicas dirigidas a la población infantil con TB‑MDR. Con base en la evaluación de esta evidencia y las recomendaciones del grupo de expertos, la OMS recomendó que se podía agregar el delamanid al esquema alargado recomendado por la OMS en la población infantil y adolescente (6-17 años) (recomendación condicional, confianza muy baja en las estimaciones del efecto) (92). La guía provisional de la OMS sobre el delamanid se basó en datos de ensayos clínicos de fase I y fase II (ensayos 242‑12‑232 y 242‑12‑233) y los resultados de otros estudios anteriores. La OMS aprobó con condiciones el uso de delamanid, dadas las opciones de tratamiento limitadas para las personas con TB‑MDR, basada en que los beneficios posibles probablemente superaban los riesgos eventuales. Las recomendaciones de la OMS también estaban condicionadas a que se dispusiera de datos de eficacia y seguridad a más largo plazo en los años siguientes, en especial de ensayos clínicos aleatorizados de fase III.
En el 2016, la OMS convocó una reunión del Grupo de Elaboración de las Directrices en la cual se evaluó de nuevo el beneficio adicional del delamanid junto con un esquema alargado recomendado por la OMS para el tratamiento de la TB‑MDR, pero en ese momento, el grupo convino que la evidencia no era suficiente para motivar una modificación en la recomendación incluida en la guía provisional (93). En el 2019, tras convocar una reunión del Grupo de Elaboración de las Directrices en la cual se examinó la evidencia nueva disponible de los estudios de delamanid en curso, la OMS publicó las directrices unificadas sobre el tratamiento de la TB‑DR (83). Con respecto al uso de delamanid en menores de 6 años, el Grupo de Elaboración de las Directrices decidió que, con base en los resultados obtenidos en los adultos y los datos farmacológicos y de seguridad examinados, las extrapolaciones relativas a la eficacia y la seguridad deberían restringirse a los niños de 3 a 5 años, con exclusión de los menores de 3 años, en espera de evidencia nueva. Los perfiles de exposición en la población infantil de 3 a 5 años fueron semejantes a los perfiles en la población adulta y no superiores a los de los niños de 6 años en adelante, para quienes los anteriores grupos de elaboración de directrices convocados por la OMS ya habían recomendado el uso de delamanid. Además, al considerar los datos de laboratorio y los datos cardiológicos proporcionados, no se observaron alertas de seguridad en el grupo de 3 a 5 años, diferentes a las notificadas en la población adulta. En consecuencia, la OMS recomendó que el delamanid puede incluirse en el tratamiento de la TB‑RR/ MDR en pacientes a partir de los 3 años de edad que reciben esquemas alargados (recomendación condicional, certeza moderada en las estimaciones del efecto); y se clasificó como fármaco del grupo C en el grupo de fármacos prioritarios para uso en los esquemas alargados (83). No obstante, el Grupo de Elaboración de las Directrices del 2019 expresó su preocupación sobre la factibilidad de administrar la dosis correcta en la población de 3 a 5 años, dado que solo se disponía en ese momento del comprimido para adultos (es decir, de 50 mg), lo cual planteaba dificultades para manipular su contenido sin alterar su eficacia. Las revisiones posteriores de las directrices de la OMS en el 2020 no suscitaron ninguna modificación de la recomendación del 2019, que regía en el momento de la reunión del Grupo de Elaboración de las Directrices sobre la TB en la población infantil y adolescente en mayo y junio del 2021.
Laguna. Las recomendaciones dirigidas a la población infantil se basaron en la extrapolación de los datos de eficacia en la población adulta, en combinación con datos de farmacocinética y seguridad de ensayos clínicos de fase II en la población infantil de 3 a 17 años. Sin embargo, una recomendación sobre el uso de delamanid en menores de 3 años no fue posible en el pasado, debido a la falta de evidencia, en especial en materia de farmacocinética, seguridad y tolerabilidad. Esto ha hecho que sea difícil para los médicos diseñar esquemas orales para menores de 3 años, sobre todo en casos (o con un caso original) con resistencia a las fluoroquinolonas, para los cuales las opciones son limitadas en los fármacos del grupo A y B. Por consiguiente, se reconoció que el uso de delamanid en menores de 3 años de edad era una laguna que debía abordarse como parte de la actualización de las directrices sobre la TB de la población infantil y adolescente del 2021.
Evidencia. Con el propósito de responder a la pregunta PICO sobre el uso de delamanid en menores de 3 años, el Grupo de Elaboración de las Directrices examinó los datos de un ensayo clínico de fase I sin enmascaramiento de búsqueda de dosis, con disminución escalonada según la edad, diseñado para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad del delamanid administrado dos veces al día durante diez días en la población infantil con TB‑RR/MDR que recibe tratamiento con un esquema de fondo optimizado (protocolo 242‑12‑232)³⁴ y del correspondiente estudio de ampliación sin enmascaramiento (protocolo 242‑12‑233).³⁵ Se examinaron los datos de las cohortes 1 (de 12 a 17 años), 2 (de 6 a 11 años), 3 (de 3 a 5 años) y 4 (de 0 a 2 años) para ambos protocolos. Las exposiciones en el grupo etario de 0 a 2 años fueron inferiores a las del grupo de 3 años o más, por lo cual fue necesario un enfoque de simulación o modelizado de la posología. En la cohorte de 0 a 2 años no se observaron alertas de seguridad cardíaca diferentes de las notificadas en adultos. De todos modos, al considerar estos resultados debe tenerse en cuenta que en la población infantil se observó una exposición inferior a los fármacos en comparación con la población adulta. Sin embargo, las simulaciones farmacodinámicas indicaron que las modificaciones del QT (es decir, la prolongación) con significación clínica serían poco probables en los menores de 3 años de edad, incluso si se usan dosis más altas para alcanzar exposiciones farmacológicas equivalentes a las logradas en los adultos.
En la etiqueta del delamanid, se incluyeron los efectos en el sistema nervioso central tanto en la población adulta como infantil (parestesia, temblores, ansiedad, depresión e insomnio) como posibles preocupaciones de seguridad importantes del medicamento. En marzo del 2021, el patrocinador del estudio publicó una declaración de intenciones para modificar el etiquetado e incluir las alucinaciones como una reacción adversa. Esta nueva alerta de seguridad ha sido más frecuente en la población infantil (en comparación con la población adulta); ha habido 15 informes en 14 pacientes de 2 a 16 años de edad en India, Filipinas, Sudáfrica, Tayikistán y Ucrania. De los pacientes pediátricos que presentaron esta reacción, algunos tenían formas de TB extensamente resistentes (TB‑MDR y TB‑XDR) tratadas con delamanid en un marco programático (12 informes) y también pacientes inscritos en un ensayo clínico que examinaba el delamanid en la prevención de la TB (tres informes). Siete de los 15 informes concernían pacientes pediátricos que también recibían cicloserina (en condiciones programáticas). El Grupo de Elaboración de las Directrices destacó la importancia de los efectos secundarios en el sistema nervioso central en la población infantil de corta edad, habida cuenta de su desarrollo cerebral en curso.
Además de los datos de los ensayos clínicos, se realizó un análisis descriptivo de una base de datos pediátrica de pacientes individuales con TB‑RR/MDR (24 231 registros de las seis regiones de la OMS, la mayoría de India y Sudáfrica). La búsqueda se llevó a cabo en abril del 2020. Se utilizaron poco menos de 20.000 de estos registros para un análisis emparejado de los resultados del tratamiento en pacientes pediátricos tratados por TB‑DR. La base de datos pediátrica de pacientes individuales con TB‑DR incluía solo siete menores de 3 años tratados con delamanid, 14 pacientes de 3 a 6 años y 69 pacientes de 6 a 12 años. Los 21 menores de 6 años lograron un tratamiento exitoso. El número de casos fue insuficiente para realizar un análisis emparejado.
Consideraciones de Grupo de Elaboración de las Directrices. El Grupo de Elaboración de las Directrices señaló que al iniciar el ensayo clínico de fase II de delamanid, no se contaba disponibilidad amplia de muchos de los fármacos complementarios del esquema de fondo optimizado (como linezolid y moxifloxacina). En el momento en que comenzó el ensayo de fase III, el linezolid y la moxifloxacina eran más accesibles, con lo cual los esquemas de fondo optimizados en el ensayo eran probablemente más eficaces; esta situación complicó la demostración del efecto agregado de un medicamento (es decir, del delamanid) en el esquema de intervención. El Grupo de Elaboración de las Directrices concluyó que los efectos deseables son pequeños. El análisis del grupo en torno a los efectos indeseables se centró en los eventos adversos, incluidos los relacionados con el sistema nervioso central y la toxicidad cardíaca, además del evento adverso informado recientemente de alucinaciones, que preocupaba en cierta medida a los miembros del cuadro de expertos, habida cuenta del período de desarrollo del cerebro en la infancia. El grupo consideró que los riesgos y beneficios (y el balance entre ambos) son muy diferentes en el tratamiento de un paciente pediátrico con formas resistentes de TB (es decir, TB‑RR/MDR y TB‑XDR) y con opciones de tratamiento limitadas, en comparación con un niño sano con un riesgo futuro de presentar TB‑MDR (es decir, en quien delamanid se usaría para prevención). Por lo tanto, el Grupo de Elaboración de las Directrices concluyó que el balance entre los efectos deseables e indeseables probablemente está en favor de la intervención. El grupo afirmó además que con el comprimido dispersable de 25 mg, que estaría disponible en el futuro, podrían variar las implicaciones en materia de recursos. Se pensó que los esquemas alargados de tratamiento que contienen delamanid podrían mejorar la equidad y ser aceptables por las partes interesadas. Además, el Grupo de Elaboración de las Directrices afirmó que probablemente el uso de delamanid en la población infantil de todas las edades sería factible, en especial porque se preveía la disponibilidad de una presentación adaptada a los pacientes pediátricos hacia el 2021 (esta presentación ya está disponible). Esta declaración también consideró que los comprimidos destinados a la población adulta no pueden dividirse, triturarse ni disolverse para facilitar su administración a la población infantil, sin alterar potencialmente su biodisponibilidad.
Consideraciones relativas a los subgrupos
TB extrapulmonar. Se puede considerar el uso de delamanid en la población infantil con TB‑RR/ MDR extrapulmonar (como parte de esquemas alargados destinados esta población con este tipo de TB extrapulmonar), al extrapolar los datos de pacientes con TB pulmonar; sin embargo, los ensayos con delamanid han estudiado la farmacocinética y la seguridad en pacientes pediátricos con TB‑RR/ MDR de localización pulmonar.
Población infantil con infección por el VIH. En los ensayos clínicos 242‑12‑232 y 233 no se incluyeron pacientes pediátricos con infección por el VIH. Sin embargo, los informes de estudios sobre interacciones medicamentosas de los fármacos antirretrovirales en adultos sanos voluntarios indican que lopinavir/ritonavir, que es inhibidor del CYP3A4, aumenta hasta en 25% la exposición corporal total al delamanid (cocientes de la media geométrica: 1,22 [IC 90%: 1,06-1,40]) (90). Este aumento no tiene significación de interés clínico y no requiere ningún ajuste de la dosis. No se observaron cambios en la exposición al delamanid en administración simultánea con tenofovir, que es un inhibidor de CYP1A2 (cocientes de la media geométrica: 0,96 [IC 90%: 0,84-1,10]), o efavirenz, que es un inductor débil de CYP3A4 (cocientes de la media geométrica: 0,94 [IC 90%: 0,72-1,23)]. El delamanid no altera la concentración plasmática de los fármacos antirretrovirales tenofovir, lopinavir/ritonavir ni efavirenz (94). No se han realizado estudios de interacción farmacológica de delamanid con inhibidores de la integrasa, pero según los conocimientos sobre las vías metabólicas, se prevé que el riesgo de una posible interacción farmacológica metabólica sea bajo (95). Por lo tanto, a partir de la evidencia disponible, el delamanid se puede administrar a la población infantil con infección por el VIH que presenta TB‑RR/MDR y que recibe TAR, sin necesidad de ajustar las dosis.
Consideraciones relativas a la puesta en práctica
El delamanid se ha utilizado en la población adulta y adolescente desde el 2014 y en la población infantil desde el 2016 (a partir de los 6 años) y el 2019 (a partir de los 3 años) y, por lo tanto, las consideraciones relativas a la ejecución relacionadas con su uso en menores de 3 años son una extensión de las que existen actualmente. Las principales consideraciones relativas a la puesta en práctica, específicas en este grupo etario son la administración basada en la disponibilidad de la presentación dispersable de 25 mg y los efectos secundarios neuropsiquiátricos.
Presentaciones de delamanid. En el ensayo clínico, se administró el delamanid con el comprimido dispersable de 25 mg examinado en pacientes de 3 a 5 años. La biodisponibilidad del delamanid puede alterarse cuando el comprimido de 50 mg se parte, se tritura o se disuelve. También se teme que el comprimido destinado a la población adulta pueda desintegrarse si se intenta partirlo y que su contenido tenga un sabor excesivamente amargo y desagradable. Los comprimidos son sensibles a la oxidación y al calor; y por lo tanto, conservar los fragmentos para usarlos en un momento posterior, puede llevar a que se administre una cantidad de principio activo inferior a la prevista, junto con subproductos inespecíficos de su oxidación. La presentación de delamanid adaptada a la población infantil (comprimido dispersable de 25 mg, no ranurado) se ha incluido en la 8.a Lista de Medicamentos Esenciales pediátricos de la OMS, publicada en octubre del 2021 (88), fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos en septiembre del 2021 y ha estado disponible por conducto del GDF de la Alianza Alto a la Tuberculosis desde octubre del 2021. En el estudio 242‑12‑233, se administró a la cohorte de 0 a 2 años en una presentación dispersable pediátrica de 5 mg, cuya comercialización no está prevista. No ha habido una comparación directa de bioequivalencia de la presentación pediátrica de 5 mg y el comprimido de 50 mg para adultos. En un estudio cruzado de bioequivalencia, ni la Cmax [IC 90% de cocientes de la media geométrica: 0,701-0,809] ni el área bajo la curva [IC 90% de cocientes de la media geométrica: 0,775-0,909] cumplieron con los criterios de bioequivalencia especificados por los organismos regulatorios. Como tal, la presentación pediátrica de 5 mg no es intercambiable con la presentación de 50 mg destinada a la población adulta (96).
En el manual operativo se aportan orientaciones de dosificación para el uso de delamanid en menores de 6 años, con base en una consulta de expertos en materia de posología, que se llevó a cabo como continuación de la reunión del Grupo de Elaboración de las Directrices. Las orientaciones tienen en cuenta la disponibilidad de la presentación de delamanid dispersable de 25 mg.
Administración del delamanid. La administración simultánea de una comida con contenido alto en grasas optimizó la biodisponibilidad del delamanid en los ensayos clínicos y, por lo tanto, su administración con alimentos es un aspecto importante que debe tenerse en cuenta en su aplicación práctica. En los recién nacidos, la frecuencia de alimentación es más alta, lo cual se ajusta al objetivo de administrar el delamanid con un contenido mayor de grasa.
Diseño de esquemas alargados. En el manual operativo se aportan orientaciones sobre la forma de diseñar esquemas alargados óptimos de tratamiento de la TB‑RR/MDR en la población infantil (con fármacos basados en la clasificación recomendada por la OMS y con la duración óptima del tratamiento) que no reúne los criterios para recibir esquemas acortados de administración oral exclusiva.
Duración del tratamiento. En pacientes pediátricos sin una enfermedad extensa por TB, puede considerarse la posibilidad de acortar la duración total del tratamiento a menos de 18 meses. La TB extensa (o avanzada) es la presencia de enfermedad bilateral cavitaria o daño extenso del parénquima en la radiografía de tórax. La TB extrapulmonar grave se refiere a la presencia de TB miliar o meningitis por TB en adolescentes y adultos mayores de 15 años. En menores de 15 años, las formas extrapulmonares de TB distintas de la linfadenopatía (ganglios periféricos o masa mediastínica aislada sin compresión) se consideran graves (adaptado de [86]).
Uso simultáneo de delamanid y bedaquilina, y uso de delamanid por más de seis meses. Con respecto al uso concomitante de delamanid y bedaquilina, la evidencia evaluada por un Grupo de Elaboración de las Directrices en noviembre del 2019 incluía datos nuevos al respecto. La nueva evidencia fue insuficiente para permitir que el grupo formulara una declaración sobre la eficacia del uso simultáneo de ambos fármacos. Sin embargo, el grupo llegó a la conclusión de que los datos examinados en el 2019 no parecen señalar otros problemas de seguridad relativos al uso simultáneo de bedaquilina y delamanid. Por consiguiente, la bedaquilina y el delamanid se pueden usar en personas con TB‑RR/MDR y con pocas opciones diferentes de tratamiento, es decir, los pacientes cuyo esquema contiene un número reducido de otros fármacos eficaces, probablemente debido a un perfil de farmacorresistencia extensa o a la intolerancia a otros fármacos de segunda línea contra la TB. En estos pacientes, se deben definir pautas apropiadas de farmacovigilancia (al inicio del tratamiento y durante toda su duración) que incluyan la vigilancia del ECG y los electrólitos, y los médicos deben tener presentes los demás fármacos del esquema que puedan prolongar el intervalo QT o provocar otros posibles eventos adversos. La evidencia disponible sobre el uso de delamanid se limita actualmente a la duración de seis meses que aparece en la ficha técnica, junto con otros medicamentos, en un esquema alargado; la conveniencia de su utilización durante más de seis meses debe evaluarse caso por caso (9).
Seguimiento y evaluación
En la población infantil, puede ser difícil el seguimiento de la respuesta al tratamiento mediante baciloscopia y cultivo, debido a las dificultades para obtener muestras apropiadas para las pruebas y por las mismas razones que es difícil obtener una confirmación bacteriológica del diagnóstico. En pacientes pediátricos con un diagnóstico confirmado bacteriológicamente, deben tomarse todas las medidas razonables para demostrar la conversión bacteriológica. Una vez que los cultivos se han vuelto negativos o en los casos en los cuales nunca se confirmó el diagnóstico, la obtención repetida de muestras respiratorias puede no ser útil, si el paciente presenta por lo demás una buena respuesta clínica. La regresión de las manifestaciones clínicas y la ganancia ponderal sirven como indicadores de la mejoría. En todos los pacientes pediátricos debe hacerse un seguimiento clínico periódico, que incluya la vigilancia del peso y la estatura. Las dosis de los medicamentos deben ajustarse conforme al aumento de peso, según sea necesario.
El riesgo de aparición de resistencia al delamanid debe ser un aspecto primordial para tener en cuenta cuando se usa este fármaco. Debido a las dificultades para obtener una muestra adecuada en menores de 6 años, la realización de PSF puede ser difícil. Sin embargo, si existen dudas sobre una farmacorresistencia adquirida, se debe hacer todo lo posible por obtener una muestra adecuada, por ejemplo de aspirado gástrico, esputo inducido o aspirado nasofaríngeo.
En los pacientes de 0 a 2 años no se observaron alertas de seguridad cardíaca diferentes de las notificadas en la población adulta; sin embargo, esto se basa en gran medida en concentraciones subterapéuticas. Dado que no siempre es posible realizar una evaluación del QT corregido antes de administrar el delamanid, puede ser importante adaptar las estrategias de mitigación de riesgos cuando se administra delamanid en asociación con otros fármacos que prolongan el intervalo QTc (como mantener la estabilidad de los electrólitos).
Será muy importante supervisar la aparición de efectos neuropsiquiátricos (incluidas las alucinaciones) en los pacientes pediátricos tratados con delamanid, ya sea hospitalizados o en el hogar. Se debe prestar una atención especial a los que reciben otros fármacos con efectos neuropsiquiátricos conocidos como la cicloserina. Por lo tanto, es primordial que haya sistemas funcionales de farmacovigilancia activa y gestión de los medicamentos contra la TB con el fin de detectar, manejar y notificar de manera oportuna las toxicidades o confirmadas de los fármacos.
Es importante el registro y la notificación de la información sobre el diagnóstico, los esquemas de tratamiento, la supervisión clínica y los resultados del tratamiento de la TB‑RR/MDR en la población infantil y adolescente, para dar seguimiento a la aplicación programática de los esquemas de recomendación reciente y supervisar los esfuerzos tendentes a mejorar la búsqueda de casos pediátricos de TB‑DR. Los datos de los programas nacionales sobre el uso de delamanid en la población infantil de todas las edades son importantes para ampliar la base de la evidencia.
³⁴ Pharmacokinetic and safety trial to determine the appropriate dose for pediatric patients with multidrug resistant tuberculosis [consultado el 21 de enero del 2022]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01856634.
³⁵ AA 6-month safety, efficacy, and pharmacokinetic (PK) trial of delamanid in pediatric participants with multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) [consultado el 21 de enero del 2022]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01859923.