En las directrices actuales para el tratamiento de la TB farmacorresistente (TB-DR) se hace hincapié en la necesidad de que haya acceso a pruebas de sensibilidad a fármacos que sean fiables y de calidad garantizada, proporcionadas por los programas nacionales de tuberculosis (PNT) y los laboratorios asociados, que sirvan de base para el uso de los esquemas recomendados por la OMS. Las pruebas moleculares rápidas hacen cada vez más factible que los PNT detecten con prontitud la TB resistente a la rifampicina o multirresistente (TB-RR/MDR), así como otros tipos de resistencia, y que utilicen los resultados para orientar las decisiones terapéuticas (8, 9). Por consiguiente, las pruebas moleculares rápidas deben estar disponibles y ser accesibles, de manera de asegurar que se realicen pruebas de sensibilidad por lo menos a la rifampicina, la isoniacida y las fluoroquinolonas, dado que estas pruebas son indispensables para seleccionar el esquema inicial más apropiado para la TB-DR. Si no se cuenta con capacidad para realizar pruebas moleculares rápidas, los PNT deben crearla lo antes posible y adoptar todas las medidas necesarias para garantizar el acceso universal a estas pruebas para todos los pacientes que inicien un esquema contra cualquier forma de TB, tanto las formas farmacosensibles como las farmacorresistentes. Mientras los PNT generan la capacidad para la realización sistemática de pruebas de sensibilidad a los fármacos utilizados en el manejo clínico de todos los pacientes, será importante fortalecer los sistemas de vigilancia para determinar la prevalencia local de las cepas de TB-DR, a fin de orientar la planificación programática. Esto resulta especialmente importante en relación con los medicamentos para los cuales no se realizan pruebas de resistencia de manera sistemática, o cuando se prevé que la resistencia a un fármaco determinado sea baja inicialmente (por ejemplo, al pretomanid), pero que requiera un seguimiento a lo largo del tiempo. La vigilancia de la farmacorresistencia puede basarse en los datos de las pruebas de sensibilidad diagnósticas habituales en los pacientes con TB (es decir, la vigilancia continua), o en encuestas especiales representativas de toda la población de pacientes con TB (es decir, encuestas de farmacorresistencia) (10). Las pruebas de sensibilidad a la rifampicina son obligatorias en todos los casos, y en los casos de resistencia demostrada a la rifampicina son obligatorias a su vez las pruebas de sensibilidad a las fluoroquinolonas. Las pruebas de sensibilidad a los fármacos empleados en los esquemas recomendados recientemente son cada vez más cruciales. Los datos de vigilancia de la farmacorresistencia de la TB a nivel local pueden proporcionar estimaciones iniciales de la prevalencia de la resistencia, incluso en algunos subgrupos importantes de personas con enfermedad por TB que reaparecen o vuelven a registrarse (por ejemplo, pacientes con recidiva o un nuevo episodio de TB, o que regresan después de la pérdida de contacto en el seguimiento). También pueden mostrar las tendencias del seguimiento, para fundamentar los algoritmos para realizar las pruebas de sensibilidad, así como las decisiones más amplias en materia de políticas a nivel local (1, 11).
La OMS recomienda utilizar la prueba molecular rápida aprobada como prueba inicial para detectar la enfermedad por TB y determinar la resistencia a diversos fármacos antes de iniciar el tratamiento apropiado en todos los pacientes con TB. La detección cada vez mayor de la farmacorresistencia y el mejor acceso a las pruebas moleculares rápidas han llevado a que más PNT hagan cuando menos pruebas de resistencia a la rifampicina al comienzo del tratamiento contra la TB. Casi todas las pruebas rápidas recomendadas por la OMS para el diagnóstico inicial de la TB incluyen pruebas de resistencia a la rifampicina. Asimismo, la clase más reciente de pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (PAAN) comprende las pruebas iniciales de resistencia a la rifampicina y la isoniacida. Hay varias pruebas moleculares más recomendadas por la OMS que permiten realizar la prueba manual o automatizada de sensibilidad a la isoniacida, las fluoroquinolonas, la pirazinamida, la etionamida y los fármacos inyectables. La recomendación más reciente de un análisis de baja complejidad para determinar la sensibilidad a la isoniacida y las fluoroquinolonas garantizará el acceso descentralizado a las pruebas esenciales de sensibilidad a fármacos (12). Se pueden obtener los resultados el mismo día (pruebas automatizadas) o en unos cuantos días (pruebas manuales), lo que permite utilizarlas para decidir sobre el esquema inicial para el tratamiento de la TB-Hr o de algunas otras formas de TB-DR. Además de su rapidez, algunas de estas pruebas también proporcionan información sobre las pautas de mutación, lo que puede influir en la elección del tratamiento. Si la mutación en el gen inhA es la única presente, es probable que la isoniacida todavía sea eficaz en dosis altas, mientras que si están presentes la mutación en el gen katG por sí sola o las mutaciones en inhA y katG, la isoniacida ya no es eficaz, ni siquiera en dosis altas. Algunas pruebas informan resistencia “de nivel bajo” a la isoniacida, lo que implica la presencia solo de la mutación en inhA. Si se detecta resistencia a la rifampicina, se deben realizar sin demora las pruebas moleculares rápidas de resistencia a las fluoroquinolonas a fin de fundamentar la decisión sobre el esquema terapéutico que debe utilizarse (13). Si no se detecta resistencia a la rifampicina, se recomienda realizar las pruebas moleculares rápidas de resistencia a la isoniacida, para fundamentar la decisión sobre si es necesario utilizar el esquema para la TB-Hr.
Las pruebas moleculares rápidas para la rifampicina, la isoniacida y las fluoroquinolonas están ampliamente disponibles, y los países han adquirido experiencia en su uso y los principales donantes también apoyan el acceso a ellas cuando es necesario. Hasta la fecha no se cuenta con pruebas moleculares rápidas para etambutol, bedaquilina, clofazimina, linezolid, pretomanid ni delamanid. En la actualidad, la OMS está evaluando ensayos de secuenciación de nueva generación dirigidos, que permitirían realizar pruebas moleculares rápidas para múltiples medicamentos contra la TB. Los métodos moleculares rápidos disponibles en el mercado detectan entre el 86% de las cepas resistentes a las fluoroquinolonas (de forma manual) y el 93% (de forma automatizada) (12). La resistencia a las fluoroquinolonas se puede inferir de los resultados de las pruebas moleculares para detectar la presencia de ciertas mutaciones en gyrA y gyrB. Sin embargo, solo se conocen o es posible detectar unas cuantas mutaciones genéticas. Se debe considerar el empleo de las pruebas de resistencia a las fluoroquinolonas basadas en el cultivo siempre que sea posible, en particular cuando la prevalencia de la resistencia a esos medicamentos sea frecuente o cuando se sospeche resistencia a pesar de que las pruebas moleculares sean negativas. Se pueden encontrar más detalles en relación con las pruebas de diagnóstico recomendadas en las directrices unificadas (12) y el manual operativo (14) correspondientes al módulo 3 sobre métodos de diagnóstico rápido para la detección de la TB.
Es necesario que los programas de los países tomen las medidas necesarias a fin de realizar las pruebas fenotípicas de sensibilidad a todos los medicamentos contra la TB para los que ya hay métodos fiables y reproducibles acordados (a saber, bedaquilina, clofazimina, delamanid, fluoroquinolonas, isoniacida, linezolid y rifampicina). Las concentraciones críticas de diversos medicamentos se establecieron por primera vez (bedaquilina, clofazimina, delamanid y linezolid) o se modificaron (fluoroquinolonas) en una consulta técnica de la OMS celebrada en el 2017 (15). La resistencia a la etionamida o la protionamida se puede inferir a partir de los resultados de las pruebas moleculares de resistencia a la isoniacida (es decir, de la presencia de mutaciones en la región promotora del gen inhA), ya sean automatizadas o manuales. En cambio, la sensibilidad a la etionamida o la protionamida no se puede inferir basándose únicamente en la ausencia de mutaciones en la región promotora del gen inhA en las PAAN disponibles en el mercado porque la resistencia se puede deber a otras mutaciones en el gen inhA y su región promotora, y a mutaciones en el gen ethA que dichas pruebas no logran detectar. Se está elaborando un método fenotípico estandarizado de prueba de sensibilidad al pretomanid, que es probable que esté disponible pronto. No se recomiendan habitualmente las pruebas fenotípicas de sensibilidad a cicloserina o terizidona, etambutol, etionamida o protionamida, imipenem o meropenem y ácido paraaminosalicílico dado que los resultados pueden ser poco fiables (13).
La imposibilidad para realizar las pruebas de sensibilidad de manera habitual en todos los pacientes, a pesar de todos los esfuerzos, no debe ser un obstáculo para iniciar la administración de un esquema contra la TB-MDR que podría salvarles la vida. Sin embargo, el tratamiento se debe considerar siempre en el contexto del riesgo de prescribir un esquema que no sea eficaz y amplificar la farmacorresistencia, lo que a su vez reduce la probabilidad de un resultado terapéutico satisfactorio. Si todavía no están disponibles las pruebas de sensibilidad a bedaquilina y linezolid, el médico responsable o el gerente del PNT deben estimar la probabilidad de que los medicamentos utilizados sean eficaces, sobre la base de los antecedentes de uso de medicamentos contra la TB por el paciente, las pautas de farmacorresistencia del contacto o el caso índice, y los datos representativos recientes de vigilancia de la farmacorresistencia. Por lo tanto, para diseñar un esquema terapéutico, se debe realizar una anamnesis clínica minuciosa sobre la exposición a bedaquilina y linezolid; sin embargo, esto solo debe ser la principal fuente de información para orientar el diseño del esquema en aquellas situaciones en las que no haya todavía pruebas de sensibilidad fenotípicas. En el caso de los pacientes pediátricos, no siempre es posible contar con un resultado de sensibilidad a fármacos, por la dificultad de obtener una muestra adecuada o por la falta de confirmación bacteriológica; por esta razón, el diseño del esquema suele basarse en la pauta de farmacorresistencia del caso índice. A falta de las pruebas de sensibilidad individuales, los datos pertinentes de vigilancia poblacional son esenciales para fundamentar la elección y el diseño de los esquemas terapéuticos para la TB-MDR. Además de los resultados de vigilancia de la farmacorresistencia de la TB, es importante que los profesionales sepan cuáles son los medicamentos que se han utilizado con frecuencia en cada entorno geográfico o grupo de pacientes. Si no se cuenta con las pruebas de sensibilidad de manera habitual para cada paciente individual cuando fracasa el tratamiento, una opción es conservar los aislamientos de M. tuberculosis obtenidos al inicio o durante el seguimiento del tratamiento, para realizar las pruebas fenotípicas de sensibilidad o la secuenciación del genoma completo en laboratorios de referencia.
La adopción y la aplicación de los esquemas nuevos pueden y deben proceder mientras se establece la capacidad para realizar las pruebas de sensibilidad.
A pesar de algún grado de incertidumbre respecto a las pruebas de sensibilidad, los PNT deben hacer todo lo posible por evaluar la resistencia a un amplio conjunto de medicamentos contra la TB y ofrecer el esquema terapéutico más adecuado. Siempre se debe observar cuidadosamente la respuesta clínica del paciente al tratamiento. Si hay una respuesta deficiente al tratamiento, se debe considerar la posibilidad de una farmacorresistencia no diagnosticada o de coexistencia de microorganismos sensibles y resistentes en el mismo paciente, al igual que otras explicaciones para la falta de respuesta (por ejemplo, adhesión deficiente o errática al tratamiento, malabsorción, instrucción o apoyo inadecuados al paciente, síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria o presencia de enfermedades concomitantes) (16).